Érrendszeri funkciók mielómás betegekben a daganatellenes terápia során

A myeloma multiplex kezelési lehetőségei jelentősen bővültek az elmúlt években az immunmoduláló gyógyszerek (IMiD-ek) és a proteaszóma-gátlók (PI-k) jóváhagyásával. Ezek a terápiák jelentősen javították az általános túlélést ezeknél a betegeknél, átlagosan 5-7 évre, és sokan tovább élnek 10 évnél tovább. Az előrehaladott életkor miatt a mielómás betegek kollektívájában magas a már meglévő kardiovaszkuláris társbetegségek előfordulása. Ezenkívül az elsődleges betegségi folyamat hozzájárul a szív- és érrendszeri szövődmények kialakulásához. A daganatellenes terápia megkezdésével a myeloma betegek szív- és érrendszeri szövődményeinek megnövekedett gyakorisága állapítható meg. Ez magában foglalja a magas vérnyomást, a bal kamrai diszfunkciót, a szívelégtelenséget és mind az artériás, mind a vénás thromboemboliás eseményeket.

Proteaszóma inhibitorok, köztük bortezomib és karfilzomib, és immunmoduláló szerek, pl. lenalidomid, a myeloma multiplex sarokköve-terápiáit jelentik. A leggyakoribb terápiaválasztás a Bortezomib-alapú terápia (VCD, VC) és a Carfilzomib-alapú terápia (KRD, KD). Az indukciós terápiát 4-6 ciklusban adják, majd autológ hematopoietikus sejttranszplantációt végeznek. Ezt követően sok beteg részesül konszolidációs terápiában. Az autológ hematopoietikus sejttranszplantációra nem alkalmas betegeknél jellemzően hosszan tartó kezdeti kemoterápiás kezelést kell alkalmazni. A proteaszóma inhibitort, a Bortezomibot elsősorban a frontvonalban, míg a második generációs karfilzomibot relapszusos/refrakter betegségekben alkalmazzák.

Hatékonyságuk ellenére a szív- és érrendszeri szövődmények megnövekedett aránya fordul elő azoknál a betegeknél, akiknek ki vannak téve ezekkel a speciális terápiákkal. Karfilzomibot és bortezomibot kapó betegeknél nagyobb gyakorisággal számoltak be a szívvel kapcsolatos nemkívánatos eseményekről, beleértve a magas vérnyomást, arrhythmiát, szívelégtelenséget, ischaemiás szívbetegséget és kardiomiopátiát. Az immunmoduláló szerekről ismert, hogy növelik a vénás thromboemboliás betegségek kockázatát, különösen dexametazonnal vagy más kemoterápiával kombinálva. Ezenkívül a lenalidomiddal kezelt betegeknél a myocardialis infarktus (MI) és a cerebrovascularis események megnövekedett előfordulási gyakoriságát mutatták ki. A PI-vel és IMiD-vel összefüggő kardiotoxicitás mechanizmusa nem teljesen tisztázott. A PI-k gátolják a proteaszóma aktivitást, ami abnormális fehérjék felhalmozódásához vezet, ami viszont aktiválja az apoptotikus útvonalakat a mielóma sejtekben. Az IMiD-k megkötik a cereblont, az E3 ubiquitin ligáz egyik komponensét, amely elősegíti az IKZF1 és IKZF transzkripciós faktorok proteaszóma által közvetített lebomlását. Nem világos, hogy ezeknek a gyógyszereknek a fehérjebontó tulajdonságai hozzájárulnak-e a kardiotoxicitáshoz, bár a toxicitás klinikai jellemzői endotélsejt-károsodásra és diszfunkcióra utalnak. Lehetséges, hogy a CV események fokozódhatnak, ha ezt a két gyógyszercsoportot együtt adják, és tovább fokozza a szteroidok által okozott további endothel stressz. Az a részletes mechanizmus, amellyel a proteaszóma-inhibitorok és immunmoduláló szerek fokozott kardiovaszkuláris eseményekhez vezetnek, jelenleg nem ismert.

Az endothel diszfunkciót, mint a kardiovaszkuláris toxicitás lehetséges mechanizmusát nehéz felmérni. Az áramlás által közvetített tágulás (FMD) egy nem invazív módszer az endothel funkció mérésére az arteria brachialis értágító tartalék változásának felmérésével. Számos független közelmúltbeli vizsgálat arra utal, hogy a vaszkuláris (endotheliális) diszfunkció megelőzi a magas vérnyomást és a szívelégtelenséget. Ez összefüggésbe hozható az l-arginin-nitrogén-monoxid (NO) jelátviteli útvonal metabolitjainak csökkenésével.

Hipotézis:

1. Az anti-myeloma terápia vaszkuláris toxicitást fejt ki az endothel funkció korlátozásával. Az endothel funkció, amelyet a brachialis vazodilatatív tartalék változásával mérünk (flow-mediált dilatáció = FMD), a myeloma terápia után csökken.
2. A myeloma multiplexben szenvedő betegek endothel funkciója korlátozott az egészséges kontrollcsoporthoz képest.

Dizájnt tanulni:

Összesen 40 mielómás beteget vizsgálnak meg. A méréseket a kiinduláskor, a mielóma-terápia után 1 hónappal 6 hónappal végezzük. A betegek legalább 3 hónapig nem kaphattak kemoterápiát. Ezenkívül megvizsgálunk egy egészséges nemnek és életkornak megfelelő kontrollcsoportot.

Elsődleges végpont:

• Endothel funkció, a brachialis artéria értágító tartalékának változása alapján (flow-mediált tágulás = FMD), a kiindulási és az 1 hónapos adatok között

Másodlagos végpontok:

• Endothel funkció, a brachialis artéria értágító tartaléka (flow-mediált dilatáció = FMD) alapján értékelve a mielómás betegek és a kontrollcsoport kiindulási adatai között
• A bal kamrai pumpa funkció megváltozása (3D-EF, globális longitudinális feszültség)
• A diasztolés diszfunkció echokardiográfiás paramétereinek változása
• Változás a nehézlégzés tüneteiben (NYHA osztályozás)
• A szív biomarkereinek módosítása (NT-pro BNP, Troponin)
• A keringő NO-Pool változása
• Változás a metabolomikában (Biobank)
• Az artériás merevség és az augmentációs index változása
• Az életminőség változása a Medical Outcomes Short-Form Survey, SF-36, Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire szerint értékelve
• Vérnyomás változás