Fonctions vasculaires chez les patients atteints de myélome pendant la thérapie antitumorale

Les options de traitement du myélome multiple ont considérablement augmenté au cours des dernières années avec l'approbation des médicaments immunomodulateurs (IMiD) et des inhibiteurs du protéasome (IP). Ces thérapies ont nettement amélioré la survie globale de ces patients à une médiane de 5 à 7 ans, beaucoup continuent à vivre plus de 10 ans. En raison de l'âge avancé, le collectif des patients atteints de myélome présente une forte prévalence de comorbidités cardiovasculaires préexistantes. De plus, le processus primaire de la maladie contribue aux complications cardiovasculaires. Avec le début du traitement anti-tumoral, une incidence accrue de complications cardiovasculaires chez les patients atteints de myélome peut être déterminée. Cela comprend l'hypertension, la dysfonction ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque et les événements thromboemboliques artériels et veineux.

Les inhibiteurs du protéasome, y compris le bortézomib et le carfilzomib, et les agents immunomodulateurs, par ex. lénalidomide, représentent des thérapies fondamentales pour le myélome multiple. Les choix thérapeutiques les plus courants sont le traitement à base de bortézomib (VCD, VC) et le traitement à base de carfilzomib (KRD, KD). La thérapie d'induction est administrée 4 à 6 cycles suivis d'une greffe de cellules hématopoïétiques autologues. Par la suite, de nombreux patients reçoivent une thérapie de consolidation. Chez les patients non éligibles à une greffe autologue de cellules hématopoïétiques, une chimiothérapie initiale prolongée est généralement administrée. Le bortézomib, un inhibiteur du protéasome, est principalement utilisé en première ligne, tandis que le carfilzomib de deuxième génération est utilisé dans les maladies récidivantes/réfractaires.

Malgré leur efficacité, des taux accrus de complications cardiovasculaires surviennent chez les patients exposés à ces thérapies particulières. Des incidences plus élevées d'événements indésirables cardiaques, notamment hypertension, arythmie, insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique et cardiomyopathie, ont été signalées chez des patients recevant du carfilzomib et du bortézomib. Les agents immunomodulateurs sont connus pour augmenter le risque de maladie thromboembolique veineuse, en particulier lorsqu'ils sont associés à la dexaméthasone ou à une autre chimiothérapie. De plus, une incidence accrue d'infarctus du myocarde (IM) et d'événements cérébrovasculaires a été démontrée chez les patients traités par le lénalidomide. Le mécanisme de la cardiotoxicité associée aux PI et IMiD n'est pas entièrement élucidé. Les IP inhibent l'activité du protéasome, entraînant l'accumulation de protéines anormales qui, à leur tour, activent les voies apoptotiques dans les cellules myélomateuses. Les IMiD se lient au cereblon, un composant de l'ubiquitine ligase E3 qui favorise la dégradation médiée par le protéasome des facteurs de transcription, IKZF1 et IKZF. On ne sait pas si les propriétés de dégradation des protéines de ces médicaments contribuent à la cardiotoxicité, bien que les caractéristiques cliniques de la toxicité suggèrent une lésion et un dysfonctionnement des cellules endothéliales. Il est possible que les événements CV soient augmentés lorsque ces deux classes de médicaments sont co-administrés et encore renforcés par le stress endothélial supplémentaire conféré par les stéroïdes. Le mécanisme détaillé par lequel les inhibiteurs du protéasome et les agents immunomodulateurs entraînent une augmentation des événements cardiovasculaires n'est pas établi à l'heure actuelle.

La dysfonction endothéliale, en tant que mécanisme possible de toxicité cardiovasculaire, est difficile à évaluer. La dilatation médiée par le flux (FMD) est une méthode non invasive pour mesurer la fonction endothéliale en évaluant le changement de la réserve vasodilatatrice de l'artère brachiale. Plusieurs enquêtes récentes indépendantes impliquent que le dysfonctionnement vasculaire (endothélial) précède l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Cela a été lié à un niveau réduit de métabolites de la voie de signalisation de l-arginine-oxyde nitrique (NO).

Hypothèse:

1. La thérapie anti-myélome exerce une toxicité vasculaire en limitant la fonction endothéliale. La fonction endothéliale, évaluée par la modification de la réserve vasodilatatrice de l'artère brachiale (dilatation médiée par le flux = FMD) diminue après le traitement du myélome.
2. Les patients atteints de myélome multiple ont une fonction endothéliale limitée par rapport à un groupe témoin sain.

Étudier le design:

Au total, 40 patients atteints de myélome seront examinés. Les mesures seront prises au départ, 1 mois 6 mois après le traitement du myélome. Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie depuis au moins 3 mois. En outre, un groupe témoin en bonne santé apparié selon le sexe et l'âge sera examiné.

Critère principal :

• Fonction endothéliale, évaluée par la variation de la réserve vasodilatatrice de l'artère brachiale (dilatation médiée par le flux = FMD), entre les données de base et les données à 1 mois

Critères secondaires :

• Fonction endothéliale, évaluée par la réserve vasodilatatrice de l'artère brachiale (dilatation médiée par le flux = FMD) entre les données de base chez les patients atteints de myélome et le groupe témoin
• Modification de la fonction de la pompe ventriculaire gauche (3D-EF, déformation longitudinale globale)
• Altération des paramètres échocardiographiques de la dysfonction diastolique
• Modification des symptômes de la dyspnée (Classification NYHA)
• Modification des biomarqueurs cardiaques (NT-pro BNP, Troponine)
• Changement de NO-Pool circulant
• Modification de la métabolomique (Biobanque)
• Modification de la rigidité artérielle et de l'indice d'augmentation
• Changement de la qualité de vie évalué selon le questionnaire abrégé sur les résultats médicaux, SF-36, Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire
• Changement de la pression artérielle