Funções vasculares em pacientes com mieloma durante terapia antitumoral

As opções de tratamento para mieloma múltiplo aumentaram significativamente nos últimos anos com a aprovação de medicamentos imunomoduladores (IMiDs) e inibidores de proteassoma (IPs). Essas terapias melhoraram acentuadamente a sobrevida geral desses pacientes para uma média de 5 a 7 anos, muitos continuam a viver por mais de 10 anos. Devido à idade avançada, o coletivo de pacientes com mieloma apresenta alta prevalência de comorbidades cardiovasculares pré-existentes. Além disso, o processo primário da doença contribui para complicações cardiovasculares. Com o início da terapia antitumoral, pode-se determinar um aumento da incidência de complicações cardiovasculares em pacientes com mieloma. Isso inclui hipertensão, disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca e eventos tromboembólicos arteriais e venosos.

Inibidores de proteassoma incluindo bortezomib e carfilzomib, e agentes imunomoduladores, e. lenalidomida, representam terapias fundamentais para o mieloma múltiplo. As opções de terapia mais comuns são terapia baseada em bortezomibe (VCD, VC) e terapia baseada em carfilzomibe (KRD, KD). A terapia de indução é dada 4-6 ciclos seguidos de transplante autólogo de células hematopoiéticas. Depois disso, muitos pacientes recebem terapia de consolidação. Em pacientes não elegíveis para transplante autólogo de células hematopoiéticas, um curso prolongado de quimioterapia inicial é tipicamente administrado. O inibidor de proteassoma Bortezomibe é usado predominantemente na linha de frente, enquanto o carfilzomibe de segunda geração é usado na doença recidivante/refratária.

Apesar de sua eficácia, taxas aumentadas de complicações cardiovasculares ocorrem em pacientes expostos a essas terapias específicas. Incidências mais altas de eventos adversos cardíacos, incluindo hipertensão, arritmia, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica e cardiomiopatia, foram relatadas em pacientes recebendo carfilzomibe e bortezomibe. Agentes imunomoduladores são conhecidos por aumentar o risco de doença tromboembólica venosa, particularmente quando combinados com dexametasona ou outra quimioterapia. Além disso, foi demonstrado aumento da incidência de infarto do miocárdio (IM) e eventos cerebrovasculares em pacientes tratados com lenalidomida. O mecanismo da cardiotoxicidade associada a PI e IMiD não está totalmente elucidado. Os IPs inibem a atividade do proteassoma, levando ao acúmulo de proteínas anormais que, por sua vez, ativam vias apoptóticas nas células do mieloma. Os IMiDs se ligam ao cereblon, um componente da ubiquitina ligase E3 que promove a degradação mediada por proteassoma dos fatores de transcrição, IKZF1 e IKZF. Não está claro se as propriedades de degradação de proteínas dessas drogas contribuem para a cardiotoxicidade, embora as características clínicas da toxicidade sugiram lesão e disfunção das células endoteliais. É possível que os eventos CV possam ser aumentados quando essas duas classes de medicamentos são coadministrados e intensificados pelo estresse endotelial adicional conferido pelos esteroides. O mecanismo detalhado pelo qual os inibidores de proteassoma e agentes imunomoduladores levam ao aumento de eventos cardiovasculares não está estabelecido até o momento.

A disfunção endotelial, como possível mecanismo de toxicidade cardiovascular, é difícil de avaliar. A dilatação mediada por fluxo (FMD) é um método não invasivo para medir a função endotelial, avaliando a mudança na reserva vasodilatadora da artéria braquial. Várias investigações recentes independentes implicam que a disfunção vascular (endotelial) precede a hipertensão e a insuficiência cardíaca. Isso tem sido relacionado a um nível reduzido de metabólitos da via de sinalização L-arginina-óxido nítrico (NO).

Hipótese:

1. A terapia anti-mieloma exerce toxicidade vascular limitando a função endotelial. A função endotelial, avaliada pela alteração da reserva vasodilatadora da artéria braquial (dilatação mediada por fluxo = FMD), diminui após a terapia do mieloma.
2. Pacientes com mieloma múltiplo têm uma função endotelial limitada em comparação com um grupo de controle saudável.

Design de estudo:

Um total de 40 pacientes com mieloma serão examinados. As medições serão feitas na linha de base, 1 mês e 6 meses após a terapia do mieloma. Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia por pelo menos 3 meses. Além disso, um grupo de controle saudável pareado por sexo e idade será examinado.

Ponto final primário:

• Função endotelial, avaliada pela alteração na reserva vasodilatadora da artéria braquial (dilatação mediada por fluxo = FMD), entre os dados basais e de 1 mês

Pontos de extremidade secundários:

• Função endotelial, avaliada pela reserva vasodilatadora da artéria braquial (dilatação mediada por fluxo = FMD) entre dados basais em pacientes com mieloma e grupo controle
• Alteração da função da bomba ventricular esquerda (3D-EF, tensão longitudinal global)
• Alteração dos parâmetros ecocardiográficos da disfunção diastólica
• Alteração nos sintomas de dispneia (Classificação da NYHA)
• Modificação de biomarcadores cardíacos (NT-pro BNP, troponina)
• Mudança de NO-Pool circulante
• Mudança na metabolômica (Biobank)
• Mudança na rigidez arterial e no índice de aumento
• Mudança na qualidade de vida classificada de acordo com o Medical Outcomes Short-Form Survey, SF-36, Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire
• Mudança na pressão sanguínea