Verisuonten toiminnot myeloomapotilailla kasvaimia estävän hoidon aikana

Multippelin myelooman hoitovaihtoehdot ovat lisääntyneet merkittävästi viime vuosina immunomoduloivien lääkkeiden (IMiD) ja proteasomiestäjien (PI:n) hyväksymisen myötä. Nämä hoidot ovat merkittävästi parantaneet näiden potilaiden kokonaiseloonjäämistä keskimäärin 5–7 vuoteen, ja monet elävät edelleen yli 10 vuotta. Pitkän iän vuoksi myeloomapotilaskollektiivilla on korkea esiintyvyys jo olemassa olevista sydän- ja verisuonisairauksista. Lisäksi ensisijainen sairausprosessi edistää sydän- ja verisuonikomplikaatioita. Kasvaimen vastaisen hoidon alkaessa voidaan määrittää lisääntynyt sydän- ja verisuonikomplikaatioiden esiintyvyys myeloomapotilailla. Tämä sisältää kohonneen verenpaineen, vasemman kammion toimintahäiriön, sydämen vajaatoiminnan ja sekä valtimoiden että laskimoiden tromboemboliset tapahtumat.

Proteasomi-inhibiittorit, mukaan lukien bortetsomibi ja karfiltsomibi, ja immunomoduloivat aineet, esim. lenalidomidi edustaa multippelin myelooman kulmakivihoitoja. Yleisimmät hoitovaihtoehdot ovat bortetsomibipohjainen hoito (VCD, VC) ja karfiltsomibipohjainen hoito (KRD, KD). Induktiohoitoa annetaan 4-6 sykliä, jota seuraa autologinen hematopoieettinen solusiirto. Sen jälkeen monet potilaat saavat konsolidaatiohoitoa. Potilaille, jotka eivät ole kelvollisia autologiseen hematopoieettiseen solusiirtoon, annetaan tyypillisesti pidennetty alkukemoterapia. Proteasomi-inhibiittoria Bortezomibia käytetään pääasiassa etulinjassa, kun taas toisen sukupolven karfiltsomibia käytetään uusiutuneiden/refraktaaristen sairauksien hoidossa.

Huolimatta niiden tehokkuudesta, sydän- ja verisuonikomplikaatioita esiintyy potilailla, jotka ovat altistuneet näille erityisille hoidoille. Karfiltsomibia ja bortetsomibia saaneilla potilailla on raportoitu enemmän sydämen haittavaikutuksia, mukaan lukien verenpainetauti, rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta, iskeeminen sydänsairaus ja kardiomyopatia. Immunomoduloivien aineiden tiedetään lisäävän laskimotromboembolisten sairauksien riskiä erityisesti yhdistettynä deksametasoniin tai muuhun kemoterapiaan. Lisäksi lenalidomidilla hoidetuilla potilailla on osoitettu lisääntyneen sydäninfarktin (MI) ja aivoverisuonitapahtumien ilmaantuvuus. PI:hen ja IMiD:hen liittyvän kardiotoksisuuden mekanismia ei ole täysin selvitetty. PI:t estävät proteasomiaktiivisuutta, mikä johtaa epänormaalien proteiinien kertymiseen, mikä puolestaan ​​aktivoi apoptoottisia reittejä myeloomasoluissa. IMiD:t sitovat aivosoluja, E3-ubikitiiniligaasin komponenttia, joka edistää transkriptiotekijöiden, IKZF1:n ja IKZF:n, proteasomivälitteistä hajoamista. On epäselvää, vaikuttavatko näiden lääkkeiden proteiinia hajottavat ominaisuudet kardiotoksisuuteen, vaikka toksisuuden kliiniset piirteet viittaavat endoteelisolujen vaurioitumiseen ja toimintahäiriöön. On mahdollista, että CV-tapahtumat voivat lisääntyä, kun näitä kahta lääkeluokkaa annetaan samanaikaisesti, ja steroidien aiheuttama endoteelistressi voimistuu entisestään. Yksityiskohtaista mekanismia, jolla proteasomi-inhibiittorit ja immunomoduloivat aineet johtavat lisääntyneisiin kardiovaskulaarisiin tapahtumiin, ei ole vielä selvitetty.

Endoteelin toimintahäiriötä mahdollisena kardiovaskulaarisen toksisuuden mekanismina on vaikea arvioida. Virtausvälitteinen laajeneminen (FMD) on ei-invasiivinen menetelmä endoteelin toiminnan mittaamiseksi arvioimalla muutosta olkapäävaltimon vasodilatatiivisessa varassa. Useat riippumattomat viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että verisuonten (endoteelin) toimintahäiriö edeltää kohonnutta verenpainetta ja sydämen vajaatoimintaa. Tämä on liittynyt l-arginiini-typpioksidin (NO) signaalireitin metaboliittien alentuneeseen määrään.

Hypoteesi:

1. Myeloomahoito aiheuttaa verisuonitoksisuutta rajoittamalla endoteelin toimintaa. Endoteelin toiminta, joka arvioidaan olkavarren verisuonia laajentavan varannon muutoksella (virtausvälitteinen laajentuminen = FMD), heikkenee myeloomahoidon jälkeen.
2. Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla on rajoitettu endoteelin toiminta verrattuna terveeseen kontrolliryhmään.

Opintojen suunnittelu:

Kaikkiaan tutkitaan 40 myeloomapotilasta. Mittaukset tehdään lähtötilanteessa, 1 kuukausi 6 kuukautta myeloomahoidon jälkeen. Potilaat eivät ole saaneet kemoterapiaa vähintään 3 kuukauteen. Lisäksi tutkitaan terve sukupuolen ja iän mukainen vertailuryhmä.

Ensisijainen päätepiste:

• Endoteelin toiminta, arvioituna olkapään valtimon verisuonia laajentavan varannon muutoksella (virtausvälitteinen laajentuminen = FMD), lähtötason ja 1 kuukauden tietojen välillä

Toissijaiset päätepisteet:

• Endoteelin toiminta, arvioituna olkavarren verisuonia laajentavalla varalla (virtausvälitteinen laajentuminen = FMD) myeloomapotilaiden ja kontrolliryhmän perustietojen välillä
• Vasemman kammion pumpun toiminnan muutos (3D-EF, globaali pituussuuntainen jännitys)
• Diastolisen toimintahäiriön kaikukardiografisten parametrien muuttaminen
• Hengenahdistusoireiden muutos (NYHA-luokitus)
• Sydämen biomarkkerien modifiointi (NT-pro BNP, Troponin)
• Kiertävän NO-poolin vaihto
• Muutos metabolomiikassa (Biopankki)
• Muutos valtimon jäykkyydessä ja augmentaatioindeksissä
• Elämänlaadun muutos arvioituna Medical Outcomes Short-Form Survey, SF-36, Minnesota Living With Heart Failure Questionnairen mukaan
• Muutos verenpaineessa