Сосудистые функции у больных миеломой на фоне противоопухолевой терапии

Варианты лечения множественной миеломы значительно расширились за последние годы с одобрением иммуномодулирующих препаратов (ИМиД) и ингибиторов протеасом (ИП). Эти методы лечения заметно улучшили общую выживаемость для этих пациентов в среднем до 5-7 лет, многие продолжают жить более 10 лет. В связи с пожилым возрастом в коллективе больных миеломой отмечается высокая распространенность ранее существовавших сердечно-сосудистых сопутствующих заболеваний. Кроме того, первичный болезненный процесс способствует сердечно-сосудистым осложнениям. С началом противоопухолевой терапии можно определить повышенную частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных миеломой. Это включает гипертензию, дисфункцию левого желудочка, сердечную недостаточность и как артериальные, так и венозные тромбоэмболические осложнения.

Ингибиторы протеасом, включая бортезомиб и карфилзомиб, и иммуномодулирующие агенты, например леналидомид представляет собой краеугольный камень терапии множественной миеломы. Наиболее распространенными вариантами терапии являются терапия на основе бортезомиба (VCD, VC) и терапия на основе карфилзомиба (KRD, KD). Индукционная терапия проводится в течение 4-6 циклов с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток. После этого многие пациенты получают консолидирующую терапию. Пациентам, которым не показана трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток, обычно назначают длительный курс начальной химиотерапии. Ингибитор протеасом бортезомиб используется преимущественно в условиях первой линии, в то время как карфилзомиб второго поколения используется при рецидивирующем/рефрактерном заболевании.

Несмотря на их эффективность, у пациентов, подвергшихся этим методам лечения, наблюдается повышенная частота сердечно-сосудистых осложнений. У пациентов, получавших карфилзомиб и бортезомиб, наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений со стороны сердца, включая артериальную гипертензию, аритмию, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца и кардиомиопатию. Иммуномодулирующие агенты, как известно, повышают риск венозной тромбоэмболии, особенно в сочетании с дексаметазоном или другой химиотерапией. Кроме того, у пациентов, получавших леналидомид, было продемонстрировано увеличение частоты инфаркта миокарда (ИМ) и цереброваскулярных событий. Механизм кардиотоксичности, связанной с ИП и ИМиД, до конца не выяснен. ИП ингибируют активность протеасом, что приводит к накоплению аномальных белков, что, в свою очередь, активирует пути апоптоза в клетках миеломы. IMiD связываются с цереблоном, компонентом убиквитинлигазы E3, который способствует протеасом-опосредованной деградации факторов транскрипции, IKZF1 и IKZF. Неясно, способствуют ли свойства белковой деградации этих препаратов кардиотоксичности, хотя клинические признаки токсичности предполагают повреждение и дисфункцию эндотелиальных клеток. Вполне возможно, что сердечно-сосудистые события могут усиливаться при одновременном применении этих двух классов препаратов и дополнительно усиливаться за счет дополнительного эндотелиального стресса, вызываемого стероидами. Детальный механизм, с помощью которого ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие агенты приводят к учащению сердечно-сосудистых событий, в настоящее время не установлен.

Эндотелиальную дисфункцию как возможный механизм сердечно-сосудистой токсичности трудно оценить. Поток-опосредованная дилатация (FMD) представляет собой неинвазивный метод измерения эндотелиальной функции путем оценки изменения вазодилатативного резерва плечевой артерии. Несколько независимых недавних исследований показывают, что сосудистая (эндотелиальная) дисфункция предшествует гипертонии и сердечной недостаточности. Это было связано со сниженным уровнем метаболитов сигнального пути L-аргинин-оксид азота (NO).

Гипотеза:

1. Антимиеломная терапия оказывает сосудистую токсичность, ограничивая функцию эндотелия. Функция эндотелия, оцениваемая по изменению вазодилатативного резерва плечевой артерии (поток-опосредованная дилатация = ФМД), снижается после терапии миеломы.
2. У пациентов с множественной миеломой функция эндотелия ограничена по сравнению со здоровой контрольной группой.

Дизайн исследования:

Всего будет обследовано 40 больных миеломой. Измерения будут проводиться на исходном уровне, через 1 месяц и 6 месяцев после терапии миеломы. Пациенты не должны получать химиотерапию в течение как минимум 3 месяцев. Кроме того, будет обследована здоровая контрольная группа того же пола и возраста.

Первичная конечная точка:

• Эндотелиальная функция, оцениваемая по изменению сосудорасширяющего резерва плечевой артерии (расширение, опосредованное потоком = FMD), между исходным уровнем и данными через 1 месяц.

Вторичные конечные точки:

• Эндотелиальная функция, оцениваемая по сосудорасширяющему резерву плечевой артерии (поток-опосредованная дилатация = FMD) между исходными данными у пациентов с миеломой и контрольной группой
• Изменение насосной функции левого желудочка (3D-EF, общая продольная деформация)
• Изменение эхокардиографических параметров диастолической дисфункции
• Изменение симптомов одышки (классификация NYHA)
• Модификация сердечных биомаркеров (NT-pro BNP, тропонин)
• Смена циркулирующего NO-пула
• Изменение метаболомики (Биобанк)
• Изменение жесткости артерий и индекса аугментации
• Изменение качества жизни, оцененное в соответствии с кратким обзором медицинских результатов, SF-36, Миннесотским опросником о жизни с сердечной недостаточностью
• Изменение артериального давления