Funkcje naczyniowe u pacjentów ze szpiczakiem podczas terapii przeciwnowotworowej

Możliwości leczenia szpiczaka mnogiego znacznie wzrosły w ostatnich latach wraz z zatwierdzeniem leków immunomodulujących (IMiD) i inhibitorów proteasomu (PI). Te terapie znacznie poprawiły całkowite przeżycie tych pacjentów do mediany 5-7 lat, wielu nadal żyje dłużej niż 10 lat. Ze względu na zaawansowany wiek wśród pacjentów ze szpiczakiem występuje duża częstość współistniejących chorób sercowo-naczyniowych. Ponadto pierwotny proces chorobowy przyczynia się do powikłań sercowo-naczyniowych. Wraz z rozpoczęciem terapii przeciwnowotworowej można stwierdzić zwiększoną częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na szpiczaka. Obejmuje to nadciśnienie, dysfunkcję lewej komory, niewydolność serca oraz tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

Inhibitory proteasomu, w tym bortezomib i karfilzomib, oraz środki immunomodulujące, np. lenalidomid, stanowią podstawę terapii szpiczaka mnogiego. Najczęstszymi wyborami terapeutycznymi są terapia oparta na bortezomibie (VCD, VC) i terapia oparta na karfilzomibie (KRD, KD). Terapia indukcyjna obejmuje 4-6 cykli, po których następuje autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych. Następnie wielu pacjentów otrzymuje terapię konsolidującą. U pacjentów niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych zwykle stosuje się przedłużony cykl wstępnej chemioterapii. Inhibitor proteasomu Bortezomib jest stosowany głównie w pierwszej linii, podczas gdy karfilzomib drugiej generacji jest stosowany w chorobie nawrotowej/opornej na leczenie.

Pomimo ich skuteczności, u pacjentów narażonych na te konkretne terapie występuje zwiększona częstość powikłań sercowo-naczyniowych. U pacjentów otrzymujących karfilzomib i bortezomib zgłaszano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych dotyczących serca, w tym nadciśnienia tętniczego, arytmii, niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca i kardiomiopatii. Wiadomo, że leki immunomodulujące zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, zwłaszcza w połączeniu z deksametazonem lub inną chemioterapią. Ponadto u pacjentów leczonych lenalidomidem wykazano zwiększoną częstość występowania zawału mięśnia sercowego (MI) i zdarzeń naczyniowo-mózgowych. Mechanizm kardiotoksyczności związanej z PI i IMiD nie jest w pełni wyjaśniony. PI hamują aktywność proteasomów, prowadząc do gromadzenia się nieprawidłowych białek, co z kolei aktywuje szlaki apoptozy w komórkach szpiczaka. IMiD wiążą cereblon, składnik ligazy ubikwitynowej E3, który promuje zależną od proteasomów degradację czynników transkrypcyjnych, IKZF1 i IKZF. Nie jest jasne, czy właściwości degradacji białek tych leków przyczyniają się do kardiotoksyczności, chociaż kliniczne cechy toksyczności sugerują uszkodzenie i dysfunkcję komórek śródbłonka. Możliwe jest, że zdarzenia sercowo-naczyniowe mogą się nasilić, gdy te dwie grupy leków są podawane jednocześnie i dodatkowo nasilone przez dodatkowy stres śródbłonka powodowany przez steroidy. Szczegółowy mechanizm, dzięki któremu inhibitory proteasomów i środki immunomodulujące prowadzą do zwiększonej częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych, nie jest obecnie ustalony.

Dysfunkcja śródbłonka, jako możliwy mechanizm toksyczności sercowo-naczyniowej, jest trudna do oceny. Dylatacja zależna od przepływu (FMD) jest nieinwazyjną metodą pomiaru funkcji śródbłonka poprzez ocenę zmiany rezerwy wazodylatacyjnej tętnicy ramiennej. Kilka niezależnych ostatnich badań sugeruje, że dysfunkcja naczyń (śródbłonka) poprzedza nadciśnienie i niewydolność serca. Jest to związane ze zmniejszonym poziomem metabolitów szlaku sygnałowego l-arginina-tlenek azotu (NO).

Hipoteza:

1. Terapia przeciw szpiczakowi wywiera toksyczność naczyniową poprzez ograniczenie funkcji śródbłonka. Czynność śródbłonka oceniana na podstawie zmiany rezerwy rozszerzającej naczynia krwionośne tętnicy ramiennej (rozszerzenie zależne od przepływu = FMD) zmniejsza się po leczeniu szpiczaka.
2. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim mają ograniczoną funkcję śródbłonka w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną.

Projekt badania:

W sumie przebadanych zostanie 40 pacjentów ze szpiczakiem. Pomiary zostaną wykonane na początku badania, 1 miesiąc 6 miesięcy po leczeniu szpiczaka. Pacjenci nie powinni otrzymywać chemioterapii przez co najmniej 3 miesiące. Ponadto zbadana zostanie zdrowa grupa kontrolna dobrana pod względem płci i wieku.

Główny punkt końcowy:

• Czynność śródbłonka, oceniana na podstawie zmiany rezerwy rozszerzającej naczynia krwionośne tętnicy ramiennej (rozszerzenie zależne od przepływu = FMD), między danymi wyjściowymi a danymi z 1 miesiąca

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Czynność śródbłonka oceniana na podstawie rezerwy rozszerzającej naczynia krwionośne tętnicy ramiennej (rozszerzenie zależne od przepływu = FMD) między danymi wyjściowymi u pacjentów ze szpiczakiem a grupą kontrolną
• Zmiana funkcji pompy lewej komory (3D-EF, globalne odkształcenie podłużne)
• Zmiana parametrów echokardiograficznych dysfunkcji rozkurczowej
• Zmiana objawów duszności (klasyfikacja NYHA)
• Modyfikacja biomarkerów sercowych (NT-pro BNP, Troponina)
• Zmiana krążącego NO-Pool
• Zmiana w metabolomice (Biobank)
• Zmiana sztywności tętnic i wskaźnika augmentacji
• Zmiana jakości życia oceniana według kwestionariusza Medical Outcomes Short-Form Survey, SF-36, Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire
• Zmiana ciśnienia krwi