항종양 치료 중 골수종 환자의 혈관 기능

다발성 골수종에 대한 치료 옵션은 지난 몇 년 동안 면역 조절 약물(IMiD) 및 프로테아좀 억제제(PI)의 승인으로 크게 증가했습니다. 이러한 요법은 이들 환자의 전체 생존을 중앙값 5-7년으로 현저하게 향상시켰으며, 많은 사람들이 10년 이상 계속해서 살고 있습니다. 고령으로 인해 골수종 환자 집단은 기존 심혈관 합병증의 유병률이 높습니다. 또한, 일차 질병 과정은 심혈관 합병증에 기여합니다. 항 종양 요법의 시작과 함께 골수종 환자의 심혈관 합병증 발생률 증가를 확인할 수 있습니다. 여기에는 고혈압, 좌심실 기능 장애, 심부전 및 동맥 및 정맥 혈전색전증이 포함됩니다.

보르테조밉 및 카르필조밉을 포함한 프로테아좀 억제제 및 면역조절제, 예를 들어 lenalidomide는 다발성 골수종에 대한 초석 요법을 나타냅니다. 가장 일반적인 치료 선택은 Bortezomib 기반 요법(VCD, VC)과 Carfilzomib 기반 요법(KRD, KD)입니다. 유도 요법은 자가 조혈 세포 이식에 이어 4-6주기를 제공합니다. 그 후 많은 환자들이 강화 요법을 받습니다. 자가 조혈 세포 이식에 적합하지 않은 환자의 경우 일반적으로 장기간의 초기 화학 요법이 시행됩니다. 프로테아좀 억제제인 ​​보르테조밉(Bortezomib)은 일선 환경에서 주로 사용되는 반면, 2세대 카르필조밉(carfilzomib)은 재발성/불응성 질환에 사용됩니다.

그들의 효능에도 불구하고, 이러한 특정 요법에 노출된 환자에서 심혈관 합병증의 증가된 비율이 발생합니다. 카르필조밉 및 보르테조밉을 투여받은 환자에서 고혈압, 부정맥, 심부전, 허혈성 심장 질환 및 심근병증을 포함한 심장 이상 반응의 발생률이 더 높게 보고되었습니다. 면역조절제는 특히 덱사메타손 또는 다른 화학요법과 병용할 때 정맥 혈전색전성 질환의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 또한 레날리도마이드로 치료받은 환자에서 심근경색(MI) 및 뇌혈관 사건의 발생률 증가가 입증되었습니다. PI 및 IMiD 관련 심독성의 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았습니다. PI는 프로테아좀 활성을 억제하여 비정상 단백질의 축적을 유도하여 골수종 세포에서 세포사멸 경로를 활성화합니다. IMiD는 전사 인자 IKZF1 및 IKZF의 프로테아좀 매개 분해를 촉진하는 E3 ubiquitin ligase의 구성 요소인 cereblon에 결합합니다. 독성의 임상적 특징이 내피 세포 손상 및 기능 장애를 시사하지만 이러한 약물의 단백질 분해 특성이 심장 독성에 기여하는지 여부는 불분명합니다. 이 두 종류의 약물이 병용 투여되고 스테로이드에 의해 부여된 추가 내피 스트레스에 의해 더욱 강화될 때 CV 사건이 증가될 수 있습니다. 프로테아좀 억제제와 면역조절제가 심혈관 사건을 증가시키는 자세한 메커니즘은 현재 확립되지 않았습니다.

심혈관 독성의 가능한 메커니즘인 내피 기능 장애는 평가하기 어렵습니다. FMD(Flow-Mediad Dilation)는 상완 동맥의 혈관확장 보유량의 변화를 평가하여 내피 기능을 측정하는 비침습적 방법입니다. 몇몇 독립적인 최근 연구는 혈관(내피) 기능 장애가 고혈압 및 심부전에 선행함을 암시합니다. 이는 L-아르기닌-산화질소(NO) 신호 경로의 대사산물 수준 감소와 관련이 있습니다.

가설:

1. 항골수종 요법은 내피 기능을 제한하여 혈관 독성을 발휘합니다. 골수종 치료 후 상완 동맥의 혈관확장 예비력(유동 매개 확장 = FMD)의 변화로 평가되는 내피 기능이 감소합니다.
2. 다발성 골수종 환자는 건강한 대조군에 비해 내피 기능이 제한적입니다.

연구 설계:

총 40명의 골수종 환자를 검사합니다. 측정은 골수종 치료 후 1개월 6개월의 기준선에서 수행됩니다. 환자는 적어도 3개월 동안 화학 요법을 받지 않아야 합니다. 또한 건강한 성별과 연령이 일치하는 대조군을 조사할 것입니다.

기본 끝점:

• 내피 기능, 기준선과 1개월 데이터 사이의 상완 동맥의 혈관확장 보유량의 변화(흐름 매개 확장 = FMD)로 평가

보조 끝점:

• 골수종 환자와 대조군의 기준선 데이터 사이에 상완 동맥의 혈관확장 예비력(흐름 매개 확장 = FMD)으로 평가한 내피 기능
• 좌심실 펌프 기능의 변화(3D-EF, 글로벌 세로 변형)
• 확장기 기능 장애의 심초음파 파라미터 변경
• 호흡곤란 증상의 변화(NYHA Classification)
• 심장 바이오마커의 변형(NT-pro BNP, Troponin)
• 순환 NO-Pool의 변화
• 대사체학의 변화(Biobank)
• 동맥 경직도 및 증가 지수의 변화
• Medical Outcomes Short-Form Survey, SF-36, Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire에 따라 평가된 삶의 질의 변화
• 혈압의 변화