抗腫瘍療法中の骨髄腫患者の血管機能

多発性骨髄腫の治療選択肢は、免疫調節薬 (IMiD) とプロテアソーム阻害剤 (PI) の承認により、ここ数年で大幅に増加しました。 これらの治療法により、これらの患者の全生存期間が中央値で 5 ～ 7 年に著しく改善され、多くの患者は 10 年以上生存し続けています。 高齢のため、骨髄腫患者集団は既存の心血管併存疾患の有病率が高いです。 さらに、原疾患のプロセスは心血管合併症の一因となります。 抗腫瘍療法の開始により、骨髄腫患者における心血管合併症の発生率の増加が確認できます。 これには、高血圧、左心室機能障害、心不全、および動脈と静脈の両方の血栓塞栓症が含まれます。

ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブを含むプロテアソーム阻害剤、および免疫調節剤。 レナリドマイドは、多発性骨髄腫の基礎となる治療法です。 最も一般的な治療法の選択肢は、ボルテゾミブベースの治療 (VCD、VC) とカーフィルゾミブベースの治療 (KRD、KD) です。 導入療法を 4 ～ 6 サイクル行った後、自家造血細胞移植を行います。 その後、多くの患者が地固め療法を受けます。 自家造血細胞移植に適格でない患者では、通常、初回化学療法の長期コースが実施されます。 プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブは主に第一線で使用され、第 2 世代のカーフィルゾミブは再発/難治性疾患で使用されます。

それらの有効性にもかかわらず、これらの特定の治療法にさらされた患者では、心血管合併症の発生率が増加しています。 カーフィルゾミブとボルテゾミブを投与されている患者では、高血圧、不整脈、心不全、虚血性心疾患、心筋症などの心臓の有害事象の発生率が高いことが報告されています。 免疫調節剤は、特にデキサメタゾンまたは他の化学療法と組み合わせた場合に、静脈血栓塞栓症のリスクを高めることが知られています。 さらに、レナリドマイドで治療された患者では、心筋梗塞（MI）および脳血管イベントの発生率の増加が実証されています。 PI および IMiD 関連の心毒性のメカニズムは完全には解明されていません。 PIはプロテアソーム活性を阻害し、異常なタンパク質の蓄積を引き起こし、骨髄腫細胞のアポトーシス経路を活性化します。 IMiD は、E3 ユビキチンリガーゼの構成要素であるセレブロンに結合します。セレブロンは、プロテアソームを介した転写因子 IKZF1 および IKZF の分解を促進します。 これらの薬物のタンパク質分解特性が心毒性に寄与するかどうかは不明ですが、毒性の臨床的特徴は内皮細胞の損傷と機能不全を示唆しています。 これらの 2 つのクラスの薬が併用投与され、ステロイドによって与えられる追加の内皮ストレスによってさらに強化されると、CV イベントが増強される可能性があります。 プロテアソーム阻害剤と免疫調節剤が心血管イベントの増加につながる詳細なメカニズムは、現時点では確立されていません。

心血管毒性のメカニズムとして考えられる内皮機能障害は、評価が困難です。 フロー媒介拡張 (FMD) は、上腕動脈の血管拡張予備力の変化を評価することにより、内皮機能を測定する非侵襲的な方法です。 いくつかの独立した最近の調査は、血管 (内皮) 機能障害が高血圧および心不全に先行することを示唆しています。 これは、L-アルギニン-一酸化窒素 (NO) シグナル伝達経路の代謝産物レベルの低下に関連しています。

仮説：

1. 抗骨髄腫療法は、内皮機能を制限することによって血管毒性を発揮します。 上腕動脈の血管拡張予備能の変化によって評価される内皮機能 (血流媒介性拡張 = FMD) は、骨髄腫治療後に減少します。
2. 多発性骨髄腫の患者は、健康な対照群と比較して内皮機能が制限されています。

研究デザイン:

合計 40 人の骨髄腫患者が検査されます。 測定はベースライン、骨髄腫治療の 1 か月後 6 か月に行われます。 患者は、少なくとも 3 か月間化学療法を受けるべきではありません。 さらに、健康な性別および年齢をマッチさせた対照群を検査する。

一次エンドポイント:

• ベースラインと 1 か月のデータの間で、上腕動脈の血管拡張予備力の変化によって評価される内皮機能 (フロー媒介性拡張 = FMD)

二次エンドポイント:

• 骨髄腫患者と対照群のベースラインデータ間の上腕動脈の血管拡張予備力 (血流媒介拡張 = FMD) によって評価される内皮機能
• 左心室ポンプ機能の変化 (3D-EF、グローバル縦ひずみ)
• 拡張機能障害の心エコーパラメータの変化
• 呼吸困難症状の変化（NYHA分類）
• 心臓バイオマーカーの修飾 (NT-pro BNP、トロポニン)
• 循環NOプールの変化
• メタボロミクスの変化 (バイオバンク)
• 動脈硬化と増大指数の変化
• Medical Outcomes Short-Form Survey、SF-36、Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire に従って評価された生活の質の変化
• 血圧の変化