Vaskulära funktioner hos myelompatienter under antitumörterapi

Behandlingsalternativen för multipelt myelom har ökat markant under de senaste åren med godkännandet av immunmodulerande läkemedel (IMiD) och proteasomhämmare (PI). Dessa terapier har markant förbättrat den totala överlevnaden för dessa patienter till en median på 5-7 år, många fortsätter att leva i mer än 10 år. På grund av den höga åldern har myelompatientkollektivet en hög prevalens av redan existerande kardiovaskulära komorbiditeter. Dessutom bidrar den primära sjukdomsprocessen till kardiovaskulära komplikationer. Med början av antitumörbehandling kan en ökad förekomst av kardiovaskulära komplikationer hos myelompatienter fastställas. Detta inkluderar hypertoni, vänsterkammardysfunktion, hjärtsvikt och både arteriella och venösa tromboemboliska händelser.

Proteasomhämmare inklusive bortezomib och karfilzomib, och immunmodulerande medel, t.ex. lenalidomid, representerar hörnstensterapier för multipelt myelom. De vanligaste terapivalen är Bortezomib-baserad terapi (VCD, VC) och Carfilzomib-baserad terapi (KRD, KD). Induktionsterapi ges 4-6 cykler följt av autolog hematopoetisk celltransplantation. Därefter får många patienter konsolideringsterapi. Hos patienter som inte är berättigade till autolog hematopoetisk celltransplantation, administreras vanligtvis en förlängd kur med initial kemoterapi. Proteasomhämmaren Bortezomib används huvudsakligen i frontlinjen, medan andra generationens karfilzomib används vid återfall/refraktär sjukdom.

Trots deras effektivitet förekommer ökade frekvenser av kardiovaskulära komplikationer hos patienter som exponeras för dessa speciella terapier. Högre incidens av hjärtbiverkningar inklusive hypertoni, arytmi, hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom och kardiomyopati har rapporterats hos patienter som får karfilzomib och bortezomib. Immunmodulerande medel är kända för att öka risken för venös tromboembolisk sjukdom, särskilt i kombination med dexametason eller annan kemoterapi. Dessutom har ökad incidens av hjärtinfarkt (MI) och cerebrovaskulära händelser visats hos patienter som behandlats med lenalidomid. Mekanismen för PI- och IMiD-associerad kardiotoxicitet är inte helt klarlagd. PI hämmar proteasomaktivitet, vilket leder till ackumulering av onormala proteiner som i sin tur aktiverar apoptotiska vägar i myelomceller. IMiD binder cereblon, en komponent i E3 ubiquitinligas som främjar proteasommedierad nedbrytning av transkriptionsfaktorerna IKZF1 och IKZF. Det är oklart om dessa läkemedels proteinnedbrytningsegenskaper bidrar till kardiotoxicitet, även om kliniska egenskaper hos toxiciteten tyder på endotelcellskada och dysfunktion. Det är möjligt att CV-händelser kan förstärkas när dessa två klasser av mediciner administreras samtidigt och förstärks ytterligare av den ytterligare endotelial stress som orsakas av steroider. Den detaljerade mekanismen genom vilken proteasomhämmare och immunmodulerande medel leder till ökade kardiovaskulära händelser är inte fastställd för närvarande.

Endotelial dysfunktion, som en möjlig mekanism för kardiovaskulär toxicitet, är svår att bedöma. Flödesmedierad dilatation (FMD) är en icke-invasiv metod för att mäta endotelfunktionen genom att bedöma förändringen i den vasodilatativa reserven i artären brachialis. Flera oberoende nya undersökningar tyder på att vaskulär (endotel) dysfunktion föregår hypertoni och hjärtsvikt. Detta har relaterats till en reducerad nivå av metaboliter från signalvägen l-arginin-kväveoxid (NO).

Hypotes:

1. Antimyelomterapi utövar vaskulär toxicitet genom att begränsa endotelfunktionen. Endotelfunktionen, bedömd genom förändringen i den vasodilatativa reserven i brachialisartären (flödesmedierad dilatation = FMD) minskar efter myelombehandling.
2. Patienter med multipelt myelom har en begränsad endotelfunktion jämfört med en frisk kontrollgrupp.

Studera design:

Totalt kommer 40 myelompatienter att undersökas. Mätningar kommer att göras vid baslinjen, 1 månad 6 månader efter myelombehandling. Patienter ska inte ha fått kemoterapi på minst 3 månader. Vidare kommer en frisk köns- och åldersmatchad kontrollgrupp att undersökas.

Primär slutpunkt:

• Endotelfunktion, bedömd av förändringen i den vasodilatativa reserven i brachialisartären (flödesmedierad dilatation = FMD), mellan baslinjedata och 1 månadsdata

Sekundära slutpunkter:

• Endotelfunktion, utvärderad av den vasodilatativa reserven av brachialisartären (flödesmedierad dilatation = FMD) mellan baslinjedata hos myelompatienter och kontrollgruppen
• Förändring av pumpfunktionen för vänster kammare (3D-EF, global longitudinell töjning)
• Förändring av ekokardiografiska parametrar för diastolisk dysfunktion
• Förändring av dyspnésymtom (NYHA-klassificering)
• Modifiering av hjärtbiomarkörer (NT-pro BNP, Troponin)
• Byte av cirkulerande NO-Pool
• Förändring i metabolomik (Biobank)
• Förändring i arteriell stelhet och augmentation index
• Förändring av livskvalitet betygsatt enligt Medical Outcomes Short-Form Survey, SF-36, Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire
• Förändring i blodtryck