Funzioni vascolari nei pazienti affetti da mieloma durante la terapia antitumorale

Le opzioni terapeutiche per il mieloma multiplo sono aumentate significativamente negli ultimi anni con l'approvazione dei farmaci immunomodulatori (IMiD) e degli inibitori del proteasoma (PI). Queste terapie hanno notevolmente migliorato la sopravvivenza globale per questi pazienti a una mediana di 5-7 anni, molti continuano a vivere per più di 10 anni. A causa dell'età avanzata, il collettivo di pazienti affetti da mieloma presenta un'elevata prevalenza di comorbidità cardiovascolari preesistenti. Inoltre, il processo patologico primario contribuisce alle complicanze cardiovascolari. Con l'inizio della terapia antitumorale si può determinare un'aumentata incidenza di complicanze cardiovascolari nei pazienti affetti da mieloma. Ciò include ipertensione, disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca ed eventi tromboembolici sia arteriosi che venosi.

Inibitori del proteasoma inclusi bortezomib e carfilzomib e agenti immunomodulatori, ad es. lenalidomide, rappresentano terapie cardine per il mieloma multiplo. Le scelte terapeutiche più comuni sono la terapia a base di bortezomib (VCD, VC) e la terapia a base di carfilzomib (KRD, KD). La terapia di induzione viene somministrata per 4-6 cicli seguiti dal trapianto autologo di cellule emopoietiche. Successivamente, molti pazienti ricevono una terapia di consolidamento. Nei pazienti non idonei al trapianto autologo di cellule emopoietiche, viene tipicamente somministrato un ciclo prolungato di chemioterapia iniziale. L'inibitore del proteasoma Bortezomib è utilizzato prevalentemente in prima linea, mentre il carfilzomib di seconda generazione è utilizzato nella malattia recidivante/refrattaria.

Nonostante la loro efficacia, nei pazienti esposti a queste particolari terapie si verifica un aumento dei tassi di complicanze cardiovascolari. Nei pazienti trattati con carfilzomib e bortezomib è stata segnalata una maggiore incidenza di eventi avversi cardiaci tra cui ipertensione, aritmia, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica e cardiomiopatia. È noto che gli agenti immunomodulatori aumentano il rischio di malattia tromboembolica venosa, in particolare se associati a desametasone o altra chemioterapia. Inoltre, nei pazienti trattati con lenalidomide è stato dimostrato un aumento dell'incidenza di infarto del miocardio (IM) e di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo della cardiotossicità associata a PI e IMiD non è completamente chiarito. I PI inibiscono l'attività del proteasoma, portando all'accumulo di proteine ​​​​anomale che a loro volta attivano le vie apoptotiche nelle cellule del mieloma. Gli IMiD legano cereblon, un componente dell'ubiquitina ligasi E3 che promuove la degradazione mediata dal proteasoma dei fattori di trascrizione, IKZF1 e IKZF. Non è chiaro se le proprietà di degradazione proteica di questi farmaci contribuiscano alla cardiotossicità, sebbene le caratteristiche cliniche della tossicità suggeriscano lesioni e disfunzioni delle cellule endoteliali. È possibile che gli eventi CV possano essere aumentati quando queste due classi di farmaci sono co-somministrati e ulteriormente potenziati dallo stress endoteliale aggiuntivo conferito dagli steroidi. Il meccanismo dettagliato mediante il quale gli inibitori del proteasoma e gli agenti immunomodulatori portano a un aumento degli eventi cardiovascolari non è ancora stato stabilito.

La disfunzione endoteliale, come possibile meccanismo di tossicità cardiovascolare, è difficile da valutare. La dilatazione flusso-mediata (FMD) è un metodo non invasivo per misurare la funzione endoteliale valutando il cambiamento nella riserva vasodilatativa dell'arteria brachiale. Diverse recenti indagini indipendenti implicano che la disfunzione vascolare (endoteliale) precede l'ipertensione e l'insufficienza cardiaca. Ciò è stato correlato a un livello ridotto di metaboliti della via di segnalazione l-arginina-ossido nitrico (NO).

Ipotesi:

1. La terapia anti-mieloma esercita tossicità vascolare limitando la funzione endoteliale. La funzione endoteliale, valutata dalla variazione della riserva vasodilatativa dell'arteria brachiale (dilatazione flusso-mediata = afta epizootica) diminuisce dopo la terapia del mieloma.
2. I pazienti con mieloma multiplo hanno una funzione endoteliale limitata rispetto a un gruppo di controllo sano.

Disegno dello studio:

Verranno esaminati un totale di 40 pazienti affetti da mieloma. Le misurazioni verranno effettuate al basale, 1 mese 6 mesi dopo la terapia del mieloma. I pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia per almeno 3 mesi. Verrà inoltre esaminato un gruppo di controllo sano di pari sesso ed età.

Punto finale principale:

• Funzione endoteliale, valutata dalla variazione della riserva vasodilatativa dell'arteria brachiale (dilatazione flusso-mediata = FMD), tra il basale e i dati a 1 mese

Endpoint secondari:

• Funzione endoteliale, valutata dalla riserva vasodilatativa dell'arteria brachiale (dilatazione flusso-mediata = afta epizootica) tra i dati basali nei pazienti affetti da mieloma e il gruppo di controllo
• Modifica della funzione della pompa ventricolare sinistra (3D-EF, deformazione longitudinale globale)
• Alterazione dei parametri ecocardiografici della disfunzione diastolica
• Modifica dei sintomi della dispnea (classificazione NYHA)
• Modifica dei biomarcatori cardiaci (NT-pro BNP, Troponina)
• Cambio NO-Pool circolante
• Modifica della metabolomica (Biobanca)
• Variazione della rigidità arteriosa e dell'indice di aumento
• Variazione della qualità della vita valutata in base a Medical Outcomes Short-Form Survey, SF-36, Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire
• Cambiamento della pressione sanguigna