Gefäßfunktionen bei Myelompatienten während der Antitumortherapie

Die Behandlungsoptionen für das multiple Myelom haben in den letzten Jahren mit der Zulassung von immunmodulatorischen Arzneimitteln (IMiDs) und Proteasom-Inhibitoren (PIs) erheblich zugenommen. Diese Therapien haben das Gesamtüberleben dieser Patienten deutlich auf einen Medianwert von 5-7 Jahren verbessert, viele leben noch länger als 10 Jahre. Aufgrund des fortgeschrittenen Alters weist das Myelompatientenkollektiv eine hohe Prävalenz vorbestehender kardiovaskulärer Begleiterkrankungen auf. Darüber hinaus trägt der primäre Krankheitsprozess zu kardiovaskulären Komplikationen bei. Mit Beginn der Antitumortherapie kann eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen bei Myelompatienten festgestellt werden. Dazu gehören Bluthochdruck, linksventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz und sowohl arterielle als auch venöse thromboembolische Ereignisse.

Proteasom-Inhibitoren, einschließlich Bortezomib und Carfilzomib, und immunmodulatorische Mittel, z. Lenalidomid, sind Eckpfeiler der Therapie des multiplen Myeloms. Die häufigsten Therapieoptionen sind die Bortezomib-basierte Therapie (VCD, VC) und die Carfilzomib-basierte Therapie (KRD, KD). Die Induktionstherapie wird über 4-6 Zyklen durchgeführt, gefolgt von einer autologen hämatopoetischen Zelltransplantation. Danach erhalten viele Patienten eine Konsolidierungstherapie. Bei Patienten, die für eine autologe hämatopoetische Zelltransplantation nicht in Frage kommen, wird typischerweise eine verlängerte initiale Chemotherapie verabreicht. Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib wird überwiegend an vorderster Front eingesetzt, während Carfilzomib der zweiten Generation bei rezidivierenden/refraktären Erkrankungen eingesetzt wird.

Trotz ihrer Wirksamkeit treten bei Patienten, die diesen speziellen Therapien ausgesetzt sind, erhöhte Raten kardiovaskulärer Komplikationen auf. Bei Patienten, die Carfilzomib und Bortezomib erhielten, wurde über eine höhere Inzidenz kardialer Nebenwirkungen einschließlich Bluthochdruck, Arrhythmie, Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit und Kardiomyopathie berichtet. Es ist bekannt, dass immunmodulatorische Mittel das Risiko einer venösen thromboembolischen Erkrankung erhöhen, insbesondere wenn sie mit Dexamethason oder einer anderen Chemotherapie kombiniert werden. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkt (MI) und zerebrovaskulären Ereignissen nachgewiesen. Der Mechanismus der PI- und IMiD-assoziierten Kardiotoxizität ist nicht vollständig aufgeklärt. PIs hemmen die Proteasomaktivität, was zur Akkumulation abnormaler Proteine ​​führt, die wiederum apoptotische Signalwege in Myelomzellen aktivieren. IMiDs binden Cereblon, eine Komponente der E3-Ubiquitin-Ligase, die den Proteasom-vermittelten Abbau der Transkriptionsfaktoren IKZF1 und IKZF fördert. Es ist unklar, ob die Proteinabbaueigenschaften dieser Arzneimittel zur Kardiotoxizität beitragen, obwohl die klinischen Merkmale der Toxizität auf eine Schädigung und Dysfunktion der Endothelzellen hindeuten. Es ist möglich, dass kardiovaskuläre Ereignisse verstärkt werden, wenn diese beiden Medikamentenklassen gleichzeitig verabreicht werden, und durch den zusätzlichen endothelialen Stress, der durch Steroide ausgeübt wird, weiter verstärkt werden. Der detaillierte Mechanismus, durch den Proteasom-Inhibitoren und immunmodulatorische Wirkstoffe zu vermehrten kardiovaskulären Ereignissen führen, ist derzeit noch nicht bekannt.

Die endotheliale Dysfunktion als möglicher Mechanismus der kardiovaskulären Toxizität ist schwer zu beurteilen. Flow-Mediated Dilatation (FMD) ist eine nicht-invasive Methode zur Messung der Endothelfunktion durch Beurteilung der Veränderung der vasodilatativen Reserve der A. brachialis. Mehrere unabhängige neuere Untersuchungen implizieren, dass eine vaskuläre (endotheliale) Dysfunktion Bluthochdruck und Herzinsuffizienz vorausgeht. Dies wurde mit einer verringerten Menge an Metaboliten des L-Arginin-Stickoxid (NO)-Signalwegs in Verbindung gebracht.

Hypothese:

1. Eine Antimyelomtherapie übt eine vaskuläre Toxizität aus, indem sie die Endothelfunktion einschränkt. Die Endothelfunktion, gemessen an der Veränderung der vasodilatativen Reserve der A. brachialis (flow-mediated dilatation = FMD), nimmt nach Myelomtherapie ab.
2. Patienten mit multiplem Myelom haben im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe eine eingeschränkte Endothelfunktion.

Studiendesign:

Insgesamt werden 40 Myelompatienten untersucht. Die Messungen werden zu Studienbeginn, 1 Monat 6 Monate nach der Myelomtherapie, durchgeführt. Die Patienten sollten seit mindestens 3 Monaten keine Chemotherapie erhalten haben. Weiterhin wird eine gesunde, geschlechts- und altersangepasste Kontrollgruppe untersucht.

Primärer Endpunkt:

• Endothelfunktion, beurteilt anhand der Veränderung der vasodilatativen Reserve der A. brachialis (flussvermittelte Dilatation = FMD) zwischen Ausgangswert und 1-Monats-Daten

Sekundäre Endpunkte:

• Endothelfunktion, bewertet anhand der vasodilatativen Reserve der A. brachialis (flow-mediated dilatation = FMD) zwischen Ausgangsdaten bei Myelompatienten und der Kontrollgruppe
• Veränderung der linksventrikulären Pumpfunktion (3D-EF, globale Längsbelastung)
• Veränderung der echokardiographischen Parameter der diastolischen Dysfunktion
• Veränderung der Dyspnoe-Symptome (NYHA-Klassifikation)
• Modifikation kardialer Biomarker (NT-pro BNP, Troponin)
• Wechsel des zirkulierenden NO-Pools
• Veränderung der Metabolomik (Biobank)
• Änderung der arteriellen Steifigkeit und des Augmentationsindex
• Veränderung der Lebensqualität bewertet gemäß Medical Outcomes Short-Form Survey, SF-36, Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire
• Änderung des Blutdrucks