骨髓瘤患者抗肿瘤治疗期间的血管功能

随着免疫调节药物 (IMiD) 和蛋白酶体抑制剂 (PI) 的批准，多发性骨髓瘤的治疗选择在过去几年中显着增加。 这些疗法显着提高了这些患者的总生存期，中位生存期为 5-7 年，许多人还能继续活 10 年以上。 由于年事已高，骨髓瘤患者群体中原有心血管合并症的患病率很高。 此外，原发疾病过程有助于心血管并发症。 随着抗肿瘤治疗的开始，可以确定骨髓瘤患者心血管并发症的发生率增加。 这包括高血压、左心室功能障碍、心力衰竭以及动脉和静脉血栓栓塞事件。

蛋白酶体抑制剂，包括硼替佐米和卡非佐米，以及免疫调节剂，例如 来那度胺代表多发性骨髓瘤的基石疗法。 最常见的治疗选择是基于硼替佐米的疗法（VCD、VC）和基于卡非佐米的疗法（KRD、KD）。 诱导治疗进行 4-6 个周期，然后进行自体造血细胞移植。 此后，许多患者接受巩固治疗。 对于不适合自体造血细胞移植的患者，通常会进行延长疗程的初始化疗。 蛋白酶体抑制剂硼替佐米主要用于一线治疗，而第二代卡非佐米用于复发/难治性疾病。

尽管它们有效，但暴露于这些特定疗法的患者心血管并发症发生率增加。 据报道，接受卡非佐米和硼替佐米治疗的患者心脏不良事件发生率较高，包括高血压、心律失常、心力衰竭、缺血性心脏病和心肌病。 已知免疫调节剂会增加静脉血栓栓塞性疾病的风险，尤其是与地塞米松或其他化学疗法联合使用时。 此外，在接受来那度胺治疗的患者中，已证实心肌梗死 (MI) 和脑血管事件的发生率增加。 PI 和 IMiD 相关心脏毒性的机制尚未完全阐明。 PI 抑制蛋白酶体活性，导致异常蛋白质的积累，进而激活骨髓瘤细胞的凋亡途径。 IMiD 与 cereblon 结合，cereblon 是 E3 泛素连接酶的一个组成部分，可促进蛋白酶体介导的转录因子 IKZF1 和 IKZF 降解。 目前尚不清楚这些药物的蛋白质降解特性是否会导致心脏毒性，尽管毒性的临床特征表明存在内皮细胞损伤和功能障碍。 当这两类药物共同给药并因类固醇带来的额外内皮应激而进一步增强时，CV 事件可能会增加。 目前尚未确定蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂导致心血管事件增加的详细机制。

内皮功能障碍作为心血管毒性的一种可能机制，很难评估。 血流介导的扩张 (FMD) 是一种通过评估肱动脉血管扩张储备的变化来测量内皮功能的无创方法。 最近的几项独立调查表明，血管（内皮）功能障碍先于高血压和心力衰竭。 这与 l-精氨酸-一氧化氮 (NO) 信号通路的代谢物水平降低有关。

假设：

1. 抗骨髓瘤疗法通过限制内皮功能发挥血管毒性。 骨髓瘤治疗后，通过肱动脉血管舒张储备的变化（血流介导的扩张 = FMD）评估的内皮功能下降。
2. 与健康对照组相比，多发性骨髓瘤患者的内皮功能有限。

学习规划：

将检查总共 40 名骨髓瘤患者。 将在基线、骨髓瘤治疗后 1 个月和 6 个月时进行测量。 患者不应接受至少 3 个月的化疗。 此外，将检查一个健康的性别和年龄匹配的对照组。

主要终点：

• 内皮功能，通过基线和 1 个月数据之间肱动脉血管扩张储备的变化（血流介导的扩张 = FMD）进行评估

次要终点：

• 内皮功能，通过骨髓瘤患者和对照组基线数据之间的肱动脉血管扩张储备（血流介导的扩张 = FMD）进行评估
• 左心室泵功能的变化（3D-EF，全局纵向应变）
• 舒张功能障碍超声心动图参数的改变
• 呼吸困难症状的变化（NYHA 分类）
• 心脏生物标志物的修饰（NT-pro BNP、肌钙蛋白）
• 循环NO-Pool的变化
• 代谢组学的变化（生物银行）
• 动脉硬度和增强指数的变化
• 根据医疗结果简表调查 SF-36 明尼苏达心力衰竭患者生活质量调查的生活质量变化
• 血压变化