Cévní funkce u pacientů s myelomem během protinádorové terapie

Možnosti léčby mnohočetného myelomu se v posledních letech významně zvýšily díky schválení imunomodulačních léků (IMiD) a inhibitorů proteazomu (PI). Tyto terapie výrazně zlepšily celkové přežití těchto pacientů na medián 5-7 let, mnozí nadále žijí déle než 10 let. Vzhledem k pokročilému věku má kolektiv pacientů s myelomem vysokou prevalenci preexistujících kardiovaskulárních komorbidit. Primární chorobný proces navíc přispívá ke kardiovaskulárním komplikacím. Se začátkem protinádorové léčby lze zjistit zvýšený výskyt kardiovaskulárních komplikací u pacientů s myelomem. To zahrnuje hypertenzi, dysfunkci levé komory, srdeční selhání a arteriální i venózní tromboembolické příhody.

Inhibitory proteazomu včetně bortezomibu a carfilzomibu a imunomodulační činidla, např. lenalidomid, představují základní kámen léčby mnohočetného myelomu. Nejběžnější volbou terapie je terapie založená na bortezomibu (VCD, VC) a terapie založená na karfilzomibu (KRD, KD). Indukční terapie se podává 4-6 cyklů s následnou autologní transplantací krvetvorných buněk. Poté mnoho pacientů dostává konsolidační terapii. U pacientů, kteří nejsou způsobilí pro autologní transplantaci hematopoetických buněk, se obvykle podává prodloužená úvodní chemoterapie. Inhibitor proteazomu Bortezomib se používá převážně v první linii, zatímco karfilzomib druhé generace se používá u relabujícího/refrakterního onemocnění.

Navzdory jejich účinnosti dochází u pacientů vystavených těmto konkrétním terapiím ke zvýšené míře kardiovaskulárních komplikací. U pacientů užívajících karfilzomib a bortezomib byl hlášen vyšší výskyt srdečních nežádoucích účinků včetně hypertenze, arytmie, srdečního selhání, ischemické choroby srdeční a kardiomyopatie. Je známo, že imunomodulační látky zvyšují riziko žilního tromboembolického onemocnění, zejména pokud jsou kombinovány s dexamethasonem nebo jinou chemoterapií. Dále byl u pacientů léčených lenalidomidem prokázán zvýšený výskyt infarktu myokardu (IM) a cerebrovaskulárních příhod. Mechanismus kardiotoxicity spojené s PI a IMiD není zcela objasněn. PI inhibují aktivitu proteazomu, což vede k akumulaci abnormálních proteinů, které následně aktivují apoptotické dráhy v myelomových buňkách. IMiD vážou cereblon, složku E3 ubikvitin ligázy, která podporuje proteazomem zprostředkovanou degradaci transkripčních faktorů, IKZF1 a IKZF. Není jasné, zda vlastnosti těchto léků při degradaci proteinů přispívají ke kardiotoxicitě, ačkoli klinické rysy toxicity naznačují poškození a dysfunkci endoteliálních buněk. Je možné, že KV příhody mohou být zesíleny, když jsou tyto dvě skupiny léků podávány současně a dále zesíleny dodatečným endoteliálním stresem způsobeným steroidy. Podrobný mechanismus, kterým inhibitory proteazomu a imunomodulační činidla vedou ke zvýšení kardiovaskulárních příhod, není v současné době stanoven.

Endoteliální dysfunkce jako možný mechanismus kardiovaskulární toxicity je obtížné posoudit. Průtokem zprostředkovaná dilatace (Flow-mediated dilation, FMD) je neinvazivní metoda měření endoteliální funkce hodnocením změny vazodilatační rezervy brachiální tepny. Několik nezávislých nedávných výzkumů naznačuje, že vaskulární (endoteliální) dysfunkce předchází hypertenzi a srdečnímu selhání. To souvisí se sníženou hladinou metabolitů signální dráhy l-arginin-oxid dusnatý (NO).

Hypotéza:

1. Antimyelomová terapie vyvolává vaskulární toxicitu omezením endoteliální funkce. Endoteliální funkce hodnocená změnou vazodilatační rezervy a. brachialis (průtokem zprostředkovaná dilatace = FMD) se po terapii myelomu snižuje.
2. Pacienti s mnohočetným myelomem mají ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou omezenou endoteliální funkci.

Studovat design:

Celkem bude vyšetřeno 40 pacientů s myelomem. Měření se provedou na začátku, 1 měsíc 6 měsíců po terapii myelomu. Pacienti by neměli dostávat chemoterapii po dobu alespoň 3 měsíců. Dále bude vyšetřena zdravá kontrolní skupina odpovídajícího pohlaví a věku.

Primární koncový bod:

• Endoteliální funkce, hodnocená změnou vazodilatační rezervy brachiální arterie (průtokem zprostředkovaná dilatace = FMD), mezi výchozí hodnotou a údaji za 1 měsíc

Sekundární koncové body:

• Endoteliální funkce hodnocená podle vazodilatační rezervy brachiální arterie (průtokem zprostředkovaná dilatace = FMD) mezi výchozími údaji u pacientů s myelomem a kontrolní skupinou
• Změna funkce pumpy levé komory (3D-EF, globální podélné napětí)
• Změna echokardiografických parametrů diastolické dysfunkce
• Změna příznaků dušnosti (klasifikace NYHA)
• Modifikace srdečních biomarkerů (NT-pro BNP, Troponin)
• Změna cirkulačního NO-Pool
• Změna v metabolomice (Biobanka)
• Změna arteriální tuhosti a indexu augmentace
• Změna kvality života hodnocená podle Medical Outcomes Short-Form Survey, SF-36, Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire
• Změna krevního tlaku