Nivolumab, BMS-986205 és sugárterápia temozolomiddal vagy anélkül az újonnan diagnosztizált glioblasztómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek újonnan diagnosztizált, szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük bármely IV. fokozatú gliómára vonatkozóan, az MGMT metilációs állapotának dokumentálásával. A szövettani diagnózis agyi biopsziával vagy a daganat idegsebészeti reszekciójával nyerhető

  • Megjegyzés: A vizsgálatba való beiratkozás a diagnosztikai műtéttől vagy biopsziától számított 5 héten belül esedékes
  • Megjegyzés: Az MGMT metilációs állapotának meghatározására szolgáló piroszekvenálást a Northwestern Memorial Hospital-ban végzik standard ellátásként (SOC).
• A GBM műtétből vagy biopsziából származó tumorszövet minták központi patológiai áttekintéshez és immunkorrelatív vizsgálatok feltáró elemzéséhez, ha rendelkezésre állnak (nincs minimális követelmény)
• Azoknál az alanyoknál, akiknél tumorreszekciót hajtottak végre, preoperatív gadolínium (Gd) mágneses rezonancia képalkotás (MRI) és azonnali posztoperatív Gd-MRI a műtét vagy biopszia után < 72 órán belül javasolt. Ha a komputertomográfiás (CT) vizsgálatot perioperatívan végezték, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt MRI-t kell végezni.
• A betegeknek >= 70%-os Karnofsky-teljesítményt kell mutatniuk

• Stabil vagy csökkenő szteroid dózis a regisztráció előtt >= 7 napig

  • Megjegyzés: A vizsgálati kezelés megkezdésekor (1. nap [D#1]) a betegeknek nem kell szedniük minden szteroidot.
• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük a regisztrációkor, az alábbiak szerint:
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mm^3
• Vérlemezkék >= 100 000/mm^3
• Kreatinin vagy kreatinin-clearance = a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy >= 60 ml/perc

• Hemoglobin >=10 mg/dl

  • Vérátömlesztés megengedett
• Összes bilirubin = a normálérték felső határának 1,5-szerese
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SPGT]) = a normálérték felső határának 2,5-szerese
• Alkáli foszfatáz = < 2,5-szer nagyobb, mint a normál felső határa

• A fogamzóképes nőknek (FOCBP) és a férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 5 hónapig. Ha egy nőbeteg teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A vizsgált gyógyszer(ek)kel való lehetséges kölcsönhatás miatt a hormonokat használó fogamzásgátlás nem tekinthető túl hatékonynak a FOCBP résztvevői számára ebben a vizsgálatban.

  • MEGJEGYZÉS: A FOCBP bármely nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak:

    • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon. Az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja (és ezért több mint 12 hónapja nem volt természetes posztmenopauzában)
• A FOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgálati kezeléssel végzett kezelés időtartama alatt, plusz 7 hónappal a vizsgálati kezelés utolsó adagja után (azaz 90 nap [a spermiumforgalom időtartama] plusz a nivolumab körülbelül 5 felezési idejéhez szükséges idő). Ezenkívül a férfi résztvevőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a spermaadástól ez idő alatt. A FOCBP partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek óvszert kell használniuk a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés befejezését követő 7 hónapig meghatározott releváns szisztémás expozíció végéig. Ez a kritérium azoospermikus hímekre is vonatkozik
• A FOCBP-nek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a vizsgálatba való regisztrációt követő 14 napon belül és a vizsgálati kezelés megkezdését követő 24 órán belül
• Klinikailag normális szívműködés anélkül, hogy az elmúlt 6 hónapban előfordult volna ischaemiás szívbetegség, és normál 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG)
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a műtét, a posztoperatív fertőzés és más szövődmények hatásaiból a vizsgálati regisztráció előtt
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot a vizsgálatra való regisztráció előtt

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt 2 éven belül kemoterápiában részesültek, nem vehetők igénybe
• Azok a betegek, akik agyi sugárterápiában (RT) részesültek, nem jogosultak erre
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert. Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak vizsgálati szert a vizsgálati kezelés megkezdése előtti elmúlt 30 napban

• A kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett szisztémás kezelést igénylő betegek nem jogosultak a részvételre.

  • Megjegyzés: Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok és a mellékvese-pótló szteroid dózisok >= 10 mg napi prednizon-egyenérték megengedettek.
• Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő betegek nem jogosultak. I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (pl. vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotú betegek jelentkezhetnek.
• Azok a résztvevők, akiknek személyes vagy családi (azaz elsőfokú rokonuk) anamnézisében citokróm-b5-reduktáz-hiány (korábban methemoglobin-reduktáz-hiány) vagy más olyan betegség szerepel, amely miatt methemoglobinémia veszélye áll fenn, nem vehetnek részt. A regisztráció előtt minden résztvevőt methemoglobinszintre szűrnek
• Azok a résztvevők, akiknek az anamnézisében G6PD-hiány vagy egyéb veleszületett vagy autoimmun hemolitikus rendellenesség szerepel, nem vehetők igénybe. A regisztráció előtt minden résztvevőt átvizsgálnak a G6PD szintre
• Azok a résztvevők, akik aktív intersticiális tüdőbetegségben (ILD)/tüdőgyulladásban szenvednek, vagy akiknek a kórelőzményében ILD/tüdőgyulladásban szenvednek, szteroidokat igényelnek, nem vehetnek részt.
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében a közelmúltban rosszindulatú daganat szerepel, nem vehetők igénybe. Azok a személyek, akiknek gyógyítólag kezelt méhnyakrákja in situ vagy nem melanóma bazálissejtes bőrkarcinómája van, vagy akik több mint 2 éve mentesek egyéb rosszindulatú daganatoktól, részt vehetnek ebben a vizsgálatban.
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében a nivolumabhoz, a temozolomidhoz vagy a BMS-986205-höz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók fordultak elő, nem jogosultak erre.
• Olyan betegek, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel kezeltek, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza nem jogosultak
• Azok a betegek, akik korábban BMS-986205-tel vagy bármely más IDO1-gátlóval kezeltek, nem jogosultak
• Azok a betegek, akik a regisztrációt megelőző 14 napon belül általános egészségügyi támogatásra vagy a vizsgált betegség kezelésére szánt botanikai készítményekkel (pl. gyógynövény-kiegészítőkkel vagy hagyományos kínai gyógyszerekkel) részesültek kezelésben, nem vehetők igénybe.

• Nem jogosultak azokra a betegekre, akiknek kontrollálatlan egyidejű betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan az alábbiakat:

  • Gyógyszerekkel nem szabályozható hipertónia
  • Folyamatos vagy aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  • Instabil angina pectoris
  • Szívritmus zavar
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
  • Bármilyen más betegség vagy állapot, amelyről a kezelő vizsgáló úgy érzi, hogy megzavarná a vizsgálati megfelelést, vagy veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy a vizsgálat végpontjait
• Terhes vagy szoptató nőbetegek nem vehetők igénybe
• Azok a betegek, akiknek kvantitatív vagy kvalitatív G6PD-vizsgálati eredményei G6PD-hiányra utalnak, nem jogosultak
• Azok a betegek, akiknek vérében a methemoglobin a normál felső határa (ULN) felett van, és artériás vagy vénás vérmintával vagy kooximetriával értékelték, nem jogosultak erre.
• Azok a betegek, akik egyidejű betegségben szenvednek, beleértve a súlyos fertőzést, amely veszélyeztetheti az alanynak azt a képességét, hogy a jelen protokollban leírt eljárásokat ésszerű biztonsággal megkapja. Erős CYP3A4/1A2 inhibitorok 1 héten belüli vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) vagy erős CYP3A4/1A2 induktorok 2 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) egyidejű alkalmazása nem megengedett
• Azok a betegek, akiknél a műtét során Gliadel ostyát helyeztek el, nem vehetők igénybe
• Az Optune terápiában részesülő betegek nem jogosultak erre
• Azok a betegek, akik nem tudnak átesni Gd-MRI-n, nem jogosultak
• A jelenleg ismert alkoholfüggőségben vagy kábítószer-függőségben szenvedő betegek nem jogosultak erre
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében túlérzékenység vagy idioszinkratikus reakció szerepel a metilénkékkel szemben, nem vehetők igénybe
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében szerotonin szindróma szerepel, nem jogosultak

• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív teszt a humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).

  • Megjegyzés: A HIV-szűrést olyan helyeken kell elvégezni, ahol helyileg kötelező
• Azok a betegek, akiknél bármely pozitív teszteredmény hepatitis B vírusra vagy hepatitis C vírusra utal, ami vírus jelenlétét jelzi, pl. hepatitis B felületi antigén (HBsAg, Australia antigén) pozitív, vagy hepatitis C antitest (anti-HCV) pozitív (kivéve, ha hepatitis c vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] negatív) nem alkalmasak
• A vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést esetlegesen akadályozó családi, szociológiai vagy földrajzi állapottal rendelkező betegek nem jogosultak a részvételre; ezeket a feltételeket a beteggel együtt fel kell mérni a vizsgálatba való regisztráció előtt
• Azok a betegek, akik súlyos egészségügyi betegségben vagy pszichiátriai károsodásban szenvednek, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozza a protokollterápia beadását vagy befejezését