Nivolumab, BMS-986205 e radioterapia com ou sem temozolomida no tratamento de pacientes com glioblastoma diagnosticado recentemente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico recente confirmado histologicamente de qualquer glioma de grau IV com documentação do status de metilação de MGMT. O diagnóstico histológico pode ser obtido a partir de uma biópsia cerebral ou de uma ressecção neurocirúrgica do tumor

  • Nota: A inscrição no estudo deve ocorrer dentro de 5 semanas a partir da cirurgia de diagnóstico ou biópsia
  • Nota: O pirosequenciamento para determinar o status de metilação do MGMT será realizado no Northwestern Memorial Hospital como padrão de atendimento (SOC)
• Espécimes de tecido tumoral da cirurgia ou biópsia de GBM para revisão central da patologia e análise exploratória de estudos imunocorrelativos, se disponível (sem requisito mínimo)
• Para indivíduos submetidos à ressecção do tumor, recomenda-se ressonância magnética (MRI) pré-operatória com gadolínio (Gd) e Gd-MRI pós-operatória imediata realizada em < 72 horas após a cirurgia ou biópsia. Se tomografia computadorizada (TC) foi realizada no período perioperatório, uma ressonância magnética deve ser realizada antes do início do tratamento do estudo
• Os pacientes devem exibir uma pontuação de desempenho de Karnofsky >= 70%

• Dose estável ou decrescente de esteroides por >= 7 dias antes do registro

  • Nota: Os pacientes devem estar sem todos os esteroides no momento do início do tratamento do estudo (dia 1 [D#1])
• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula óssea no momento do registro, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Creatinina ou depuração de creatinina = <1,5 vezes o limite superior do normal ou >= 60 mL/min

• Hemoglobina >=10 mg/dL

  • Transfusão de sangue permitida
• Bilirrubina total =< 1,5 vezes o limite superior do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SPGT]) = < 2,5 vezes acima do limite superior do normal
• Fosfatase alcalina =< 2,5 vezes acima do limite superior do normal

• Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses após a conclusão da terapia. Se uma paciente engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Devido à potencial interação com o(s) medicamento(s) do estudo, os contraceptivos que usam hormônios não são considerados altamente eficazes para os participantes do FOCBP neste estudo.

  • NOTA: Uma FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter passado por uma ligadura de trompas ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral. Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)
• Os homens sexualmente ativos com FOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o tratamento do estudo mais 7 meses após a última dose do tratamento do estudo (ou seja, 90 dias [duração da renovação do esperma] mais o tempo necessário para o nivolumab passar por aproximadamente 5 meias-vidas). Além disso, os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período. Os participantes do sexo masculino com parceiros que são FOCBP são obrigados a usar um preservativo durante a duração do estudo e até o final da exposição sistêmica relevante definida como 7 meses após o final do tratamento do estudo. Este critério também se aplica a machos azoospérmicos
• FOCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após o registro no estudo e dentro de 24 horas após o início do tratamento do estudo
• Função cardíaca clinicamente normal sem história de cardiopatia isquêmica nos últimos 6 meses e eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações normal
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da cirurgia, infecção pós-operatória e outras complicações antes do registro no estudo
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito antes do registro no estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia dentro de 2 anos antes de entrar no estudo não são elegíveis
• Pacientes que receberam radioterapia cerebral (RT) não são elegíveis
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental. Os pacientes podem não ter recebido um agente experimental nos últimos 30 dias antes do início do tratamento do estudo

• Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores não são elegíveis

  • Nota: Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal >= 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita não são elegíveis. Pacientes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Participantes com história pessoal ou familiar (ou seja, em um parente de primeiro grau) ou presença de deficiência de citocromo b5 redutase (anteriormente chamada de deficiência de metemoglobina redutase) ou outras doenças que os colocam em risco de metemoglobinemia não são elegíveis. Todos os participantes serão testados quanto aos níveis de metemoglobina antes do registro
• Participantes com histórico de deficiência de G6PD ou outros distúrbios hemolíticos congênitos ou autoimunes não são elegíveis. Todos os participantes serão avaliados quanto aos níveis de G6PD antes do registro
• Participantes com doença pulmonar intersticial ativa (DPI)/pneumonite ou com histórico de DPI/pneumonite que requerem esteróides não são elegíveis
• Pacientes com história de malignidade anterior recente não são elegíveis. Indivíduos com carcinoma cervical tratado curativamente in situ ou carcinoma basocelular não melanoma da pele, ou indivíduos que estiveram livres de outras malignidades por >= 2 anos são elegíveis para este estudo
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a nivolumab, temozolomida ou BMS-986205 não são elegíveis
• Pacientes que tiveram tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint não são elegíveis
• Pacientes que tiveram tratamento anterior com BMS-986205 ou qualquer outro inibidor de IDO1 não são elegíveis
• Os pacientes que receberam tratamento com preparações botânicas (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinados ao suporte geral à saúde ou ao tratamento da doença em estudo nos 14 dias anteriores ao registro não são elegíveis

• Os pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes, não são elegíveis:

  • Hipertensão não controlada com medicamentos
  • Infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador do tratamento sinta que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando não são elegíveis
• Pacientes com resultados quantitativos ou qualitativos do ensaio de G6PD sugerindo deficiência subjacente de G6PD não são elegíveis
• Pacientes com metemoglobina no sangue > limite superior do normal (LSN), avaliados em uma amostra de sangue arterial ou venoso ou por co-oximetria não são elegíveis
• Pacientes com doenças concomitantes, incluindo infecção grave, que possam comprometer a capacidade do sujeito de receber os procedimentos descritos neste protocolo com segurança razoável, não são elegíveis. O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A4/1A2 em 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) ou indutores fortes de CYP3A4/1A2 em 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) não é permitido
• Pacientes com colocação de pastilha Gliadel na cirurgia não são elegíveis
• Os pacientes que recebem terapia Optune não são elegíveis
• Pacientes que não podem se submeter a Gd-MRI não são elegíveis
• Pacientes com dependência de álcool atual conhecida ou abuso de drogas não são elegíveis
• Pacientes com histórico ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao azul de metileno não são elegíveis
• Pacientes com história prévia de síndrome da serotonina não são elegíveis

• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

  • Nota: O teste de HIV deve ser realizado em locais onde seja obrigatório localmente
• Pacientes com qualquer resultado de teste positivo para o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando a presença do vírus, por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg, antígeno da Austrália) positivo ou anticorpo da hepatite C (anti-HCV) positivo (exceto se o vírus da hepatite c [HCV] ácido ribonucleico [RNA] negativo) não são elegíveis
• Pacientes com a presença de qualquer condição familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento não são elegíveis; essas condições devem ser avaliadas com o paciente antes do registro no estudo
• Pacientes com doenças médicas graves ou problemas psiquiátricos que, na opinião do investigador, impedirão a administração ou a conclusão da terapia de protocolo não são elegíveis