Nivolumab, BMS-986205 e radioterapia con o senza temozolomide nel trattamento di pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di nuova diagnosi di qualsiasi glioma di grado IV con documentazione dello stato di metilazione MGMT. La diagnosi istologica può essere ottenuta o da una biopsia cerebrale o da una resezione neurochirurgica del tumore

  • Nota: l'arruolamento nello studio deve avvenire entro 5 settimane dalla chirurgia diagnostica o dalla biopsia
  • Nota: il pirosequenziamento per determinare lo stato di metilazione MGMT verrà eseguito presso il Northwestern Memorial Hospital come standard di cura (SOC)
• Campioni di tessuto tumorale dalla chirurgia GBM o dalla biopsia per la revisione patologica centrale e l'analisi esplorativa degli studi immunocorrelativi, se disponibili (nessun requisito minimo)
• Per i soggetti sottoposti a resezione del tumore, si raccomanda la risonanza magnetica per immagini (MRI) preoperatoria con gadolinio (Gd) e la Gd-MRI immediatamente postoperatoria eseguita entro < 72 ore dall'intervento chirurgico o dalla biopsia. Se le scansioni di tomografia computerizzata (TC) sono state eseguite perioperatoriamente, deve essere eseguita una risonanza magnetica prima dell'inizio del trattamento in studio
• I pazienti devono presentare un punteggio di performance Karnofsky >= 70%

• Dose stabile o decrescente di steroidi per >= 7 giorni prima della registrazione

  • Nota: i pazienti devono essere privi di tutti gli steroidi al momento dell'inizio del trattamento in studio (giorno 1 [D#1])
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo al momento della registrazione, come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1500/mm^3
• Piastrine >= 100.000/mm^3
• Creatinina o clearance della creatinina = <1,5 volte il limite superiore della norma o >= 60 ml/min

• Emoglobina >=10 mg/dL

  • Consentita la trasfusione di sangue
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SPGT]) = < 2,5 volte sopra il limite superiore della norma
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 volte al di sopra del limite superiore della norma

• Le donne in età fertile (FOCBP) e i maschi devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi dopo il completamento della terapia. Se una paziente rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. A causa della potenziale interazione con il/i farmaco/i in studio, i contraccettivi che utilizzano ormoni non sono considerati altamente efficaci per i partecipanti al FOCBP in questo studio.

  • NOTA: Un FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale. Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)
• I maschi che sono sessualmente attivi con FOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con il trattamento in studio più 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (ovvero, 90 giorni [durata del turnover dello sperma] più il tempo necessario a nivolumab per raggiungere circa 5 emivite). Inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. I partecipanti di sesso maschile con partner che sono FOCBP sono tenuti a utilizzare un preservativo per la durata dello studio e fino alla fine dell'esposizione sistemica rilevante definita come 7 mesi dopo la fine del trattamento in studio. Questo criterio si applica anche ai maschi azoospermici
• FOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla registrazione allo studio ed entro 24 ore dall'inizio del trattamento in studio
• Funzione cardiaca clinicamente normale senza anamnesi di cardiopatia ischemica negli ultimi 6 mesi ed elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) normale
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti della chirurgia, dell'infezione postoperatoria e di altre complicazioni prima della registrazione allo studio
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti che hanno avuto la chemioterapia entro 2 anni prima di entrare nello studio non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto radioterapia cerebrale (RT) non sono ammissibili
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali. I pazienti potrebbero non aver ricevuto un agente sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

• I pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori non sono idonei

  • Nota: gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi >= 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• I pazienti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta non sono eleggibili. È consentito l'arruolamento di pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno
• I partecipanti con una storia personale o familiare (vale a dire, in un parente di primo grado) o presenza di deficit di citocromo b5 reduttasi (precedentemente chiamato deficit di metaemoglobina reduttasi) o altre malattie che li mettono a rischio di metaemoglobinemia non sono ammissibili. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a screening per i livelli di metaemoglobina prima della registrazione
• I partecipanti con una storia di deficit di G6PD o altri disturbi emolitici congeniti o autoimmuni non sono ammissibili. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a screening per i livelli G6PD prima della registrazione
• I partecipanti con malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o con una storia di ILD/polmonite che richiedono steroidi non sono idonei
• I pazienti con una storia di tumore maligno precedente recente non sono ammissibili. I soggetti con carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo o carcinoma basocellulare della pelle non melanoma o soggetti che sono stati liberi da altri tumori maligni per>= 2 anni sono eleggibili per questo studio
• I pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab, temozolomide o BMS-986205 non sono idonei
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint non sono ammissibili
• I pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con BMS-986205 o qualsiasi altro inibitore di IDO1 non sono idonei
• Non sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con preparati botanici (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati al supporto sanitario generale o per curare la malattia in studio entro 14 giorni prima della registrazione

• I pazienti che hanno una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a uno dei seguenti, non sono ammissibili:

  • Ipertensione che non è controllata dai farmaci
  • Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga possa interferire con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
• Le pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento non sono idonee
• I pazienti che hanno risultati quantitativi o qualitativi del test G6PD che suggeriscono una carenza sottostante di G6PD non sono idonei
• I pazienti con metaemoglobina nel sangue > limite superiore della norma (ULN), valutata in un campione di sangue arterioso o venoso o mediante coossimetria non sono ammissibili
• Non sono ammissibili i pazienti con una malattia concomitante, inclusa un'infezione grave, che può compromettere la capacità del soggetto di ricevere le procedure descritte in questo protocollo con ragionevole sicurezza. L'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4/1A2 entro 1 settimana o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) o di forti induttori del CYP3A4/1A2 entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) non è consentito
• I pazienti con un posizionamento di wafer Gliadel in chirurgia non sono idonei
• I pazienti che ricevono la terapia Optune non sono idonei
• I pazienti che non sono in grado di sottoporsi a Gd-MRI non sono idonei
• I pazienti con dipendenza da alcol o abuso di droghe attualmente nota non sono idonei
• I pazienti con anamnesi o presenza di ipersensibilità o reazione idiosincratica al blu di metilene non sono idonei
• I pazienti con una precedente storia di sindrome serotoninergica non sono ammissibili

• Storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).

  • Nota: i test per l'HIV devono essere eseguiti nei siti in cui sono obbligatori a livello locale
• Pazienti con risultati positivi al test per il virus dell'epatite B o per il virus dell'epatite C che indicano la presenza del virus, ad es. antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg, antigene australiano) positivo o anticorpo dell'epatite C (anti-HCV) positivo (tranne se il virus dell'epatite c [HCV] acido ribonucleico [RNA] negativo) non sono ammissibili
• Non sono ammissibili i pazienti con la presenza di qualsiasi condizione familiare, sociologica o geografica che possa ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere valutate con il paziente prima della registrazione nello studio
• I pazienti con gravi malattie mediche o menomazioni psichiatriche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impediranno la somministrazione o il completamento della terapia del protocollo non sono ammissibili