Nivolumab, BMS-986205 a radiační terapie s nebo bez temozolomidu při léčbě pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít nově diagnostikovanou histologicky potvrzenou diagnózu jakéhokoli gliomu IV. stupně s dokumentací stavu metylace MGMT. Histologickou diagnózu lze získat buď z biopsie mozku, nebo z neurochirurgické resekce nádoru

  • Poznámka: Zápis do studie musí proběhnout do 5 týdnů od diagnostického chirurgického zákroku nebo biopsie
  • Poznámka: Pyrosekvenování k určení methylačního stavu MGMT bude provedeno v Northwestern Memorial Hospital jako standardní péče (SOC)
• Vzorky nádorové tkáně z operace GBM nebo biopsie pro centrální patologické přezkoumání a explorativní analýzu imunokorelativních studií, pokud jsou k dispozici (žádný minimální požadavek)
• U jedinců, kteří podstoupili resekci nádoru, se doporučuje předoperační zobrazení gadolinia (Gd) magnetickou rezonancí (MRI) a okamžitá pooperační Gd-MRI provedená do < 72 hodin po operaci nebo biopsii. Pokud byla počítačová tomografie (CT) provedena peroperačně, měla by být před zahájením studijní léčby provedena MRI
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní skóre podle Karnofského >= 70 %

• Stabilní nebo klesající dávka steroidů po dobu >= 7 dní před registrací

  • Poznámka: V době zahájení studijní léčby (den 1 [D#1]) musí pacienti neužívat žádné steroidy.
• Pacienti musí mít při registraci odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mm^3
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3
• Kreatinin nebo clearance kreatininu =<1,5násobek horní hranice normálu nebo >= 60 ml/min

• Hemoglobin >=10 mg/dl

  • Povolena krevní transfuze
• Celkový bilirubin =< 1,5násobek horní hranice normy
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SPGT]) =< 2,5krát nad horní hranicí normálu
• Alkalická fosfatáza =< 2,5krát nad horní hranicí normálu

• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po dokončení terapie. Pokud pacientka během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Vzhledem k potenciální interakci se studovaným lékem (léky) nejsou antikoncepce využívající hormony považovány za vysoce účinné pro účastníky FOCBP v této studii.

  • POZNÁMKA: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii. Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s FOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovanou léčbou plus 7 měsíců po poslední dávce studované léčby (tj. 90 dní [trvání obratu spermií] plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil přibližně 5 poločasů). Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu. Mužští účastníci s partnery, kteří jsou FOCBP, jsou povinni používat kondom po dobu trvání studie a do konce příslušné systémové expozice definované jako 7 měsíců po ukončení studijní léčby. Toto kritérium platí i pro azoospermické samce
• FOCBP musí mít negativní sérový těhotenský test do 14 dnů od registrace ve studii a do 24 hodin od zahájení studijní léčby
• Klinicky normální srdeční funkce bez anamnézy ischemické choroby srdeční v posledních 6 měsících a normální 12svodový elektrokardiogram (EKG)
• Pacienti se před registrací do studie musí zotavit z následků operace, pooperační infekce a dalších komplikací
• Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před registrací do studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 2 let před vstupem do studie, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podstoupili mozkovou radiační terapii (RT), nejsou způsobilí
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky. Pacienti možná nedostali zkoumanou látku během posledních 30 dnů před zahájením studijní léčby

• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky, nejsou vhodní

  • Poznámka: Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky >= 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním nejsou způsobilí. Zapsat se mohou pacienti s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.
• Účastníci s osobní nebo rodinnou (tj. prvostupňovou příbuznou) anamnézou nebo přítomností deficitu cytochrom b5 reduktázy (dříve nazývaného deficit methemoglobinreduktázy) nebo jiných onemocnění, které je vystavují riziku methemoglobinemie, nejsou způsobilí. Všichni účastníci budou před registrací vyšetřeni na hladiny methemoglobinu
• Účastníci s anamnézou nedostatku G6PD nebo jiných vrozených nebo autoimunitních hemolytických poruch nejsou způsobilí. Všichni účastníci budou před registrací prověřeni na úrovně G6PD
• Účastníci s aktivní intersticiální plicní nemocí (ILD)/pneumonitidou nebo s anamnézou ILD/pneumonitidy vyžadující steroidy nejsou způsobilí
• Pacienti s anamnézou nedávné předchozí malignity nejsou vhodní. Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci s kurativně léčeným cervikálním karcinomem in situ nebo nemelanomovým bazaliomem kůže nebo jedinci, kteří byli bez jiných malignit po dobu >= 2 let
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab, temozolomid nebo BMS-986205, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů nejsou způsobilé
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni BMS-986205 nebo jinými inhibitory IDO1, nejsou vhodní
• Pacienti, kteří byli během 14 dnů před registrací léčeni rostlinnými přípravky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) určenými k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění, nejsou způsobilí.

• Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících, nejsou způsobilí:

  • Hypertenze, která není kontrolována léky
  • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakákoli jiná nemoc nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušovaly dodržování studie nebo by ohrozily bezpečnost pacienta nebo koncové body studie
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé
• Pacienti, kteří mají kvantitativní nebo kvalitativní výsledky testu G6PD naznačující základní deficit G6PD, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají methemoglobin v krvi > horní hranice normálu (ULN), vyšetřeni ve vzorku arteriální nebo venózní krve nebo kooxymetrií, nejsou způsobilí
• Pacienti se souběžným onemocněním, včetně závažné infekce, které může ohrozit schopnost subjektu přijímat postupy popsané v tomto protokolu s přiměřenou bezpečností, nejsou způsobilí. Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4/1A2 během 1 týdne nebo 5 poločasů (co je delší) nebo silných induktorů CYP3A4/1A2 během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) není povoleno
• Pacienti s umístěním destičky Gliadel při operaci nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří dostávají terapii Optune, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří nemohou podstoupit Gd-MRI, nejsou způsobilí
• Pacienti se současnou známou závislostí na alkoholu nebo abúzem drog nejsou způsobilí
• Pacienti s anamnézou nebo přítomností hypersenzitivity nebo idiosynkratické reakce na methylenovou modř nejsou vhodní
• Pacienti s předchozí anamnézou serotoninového syndromu nejsou vhodní

• Známá anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

  • Poznámka: Testování na HIV se musí provádět na místech, kde je to nařízeno místně
• Pacienti, kteří mají jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C indikující přítomnost viru, např. pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg, australský antigen) nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV) (kromě případů, kdy se jedná o virus hepatitidy C [HCV] ribonukleová kyselina [RNA] negativní) nejsou způsobilé
• Pacienti s jakýmkoli rodinným, sociologickým nebo geografickým stavem, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování, nejsou způsobilí; tyto podmínky by měly být posouzeny s pacientem před registrací do studie
• Pacienti s vážným onemocněním nebo psychiatrickým postižením, které podle názoru zkoušejícího zabrání podání nebo dokončení protokolární terapie, nejsou způsobilí.