Nivolumab, BMS-986205 y radioterapia con o sin temozolomida en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado recientemente de cualquier glioma de grado IV con documentación del estado de metilación de MGMT. El diagnóstico histológico se puede obtener ya sea de una biopsia cerebral o de una resección neuroquirúrgica del tumor.

  • Nota: la inscripción en el estudio debe realizarse dentro de las 5 semanas posteriores a la cirugía de diagnóstico o la biopsia
  • Nota: La pirosecuenciación para determinar el estado de metilación de MGMT se realizará en el Northwestern Memorial Hospital como atención estándar (SOC)
• Muestras de tejido tumoral de la cirugía o biopsia de GBM para revisión patológica central y análisis exploratorio de estudios inmunocorrelativos, si están disponibles (sin requisito mínimo)
• Para los sujetos que se habían sometido a una resección del tumor, se recomienda la resonancia magnética (RM) con gadolinio (Gd) preoperatoria y la Gd-RMN posoperatoria inmediata realizadas dentro de < 72 horas después de la cirugía o la biopsia. Si se realizaron tomografías computarizadas (TC) perioperatoriamente, se debe realizar una resonancia magnética antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Los pacientes deben exhibir una puntuación de rendimiento de Karnofsky de >= 70 %

• Dosis estable o decreciente de esteroides durante >= 7 días antes del registro

  • Nota: Los pacientes deben estar sin esteroides al momento de iniciar el tratamiento del estudio (día 1 [D#1])
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea en el momento del registro, como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Creatinina o aclaramiento de creatinina = <1,5 veces el límite superior normal o >= 60 ml/min

• Hemoglobina >=10 mg/dL

  • Transfusión de sangre permitida
• Bilirrubina total = < 1,5 veces el límite superior de lo normal
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SPGT]) = < 2,5 veces por encima del límite superior normal
• Fosfatasa alcalina = < 2,5 veces por encima del límite superior de lo normal

• Las mujeres en edad fértil (FOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 5 meses posteriores a la finalización de la terapia. Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Debido a la posible interacción con los fármacos del estudio, los anticonceptivos que usan hormonas no se consideran altamente efectivos para los participantes de FOCBP en este estudio.

  • NOTA: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral. Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)
• Los hombres sexualmente activos con FOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el tratamiento del estudio más 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 90 días [duración del recambio de esperma] más el tiempo necesario para que nivolumab experimente aproximadamente 5 vidas medias). Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo. Los participantes masculinos con parejas que son FOCBP deben usar un condón durante la duración del estudio y hasta el final de la exposición sistémica relevante definida como 7 meses después del final del tratamiento del estudio. Este criterio se aplica también a los machos azoospérmicos.
• FOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio y dentro de las 24 horas posteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
• Función cardíaca clínicamente normal sin antecedentes de cardiopatía isquémica en los últimos 6 meses y electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones normal
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la cirugía, la infección posoperatoria y otras complicaciones antes del registro en el estudio.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de registrarse en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio no son elegibles
• Los pacientes que han recibido radioterapia (RT) cerebral no son elegibles
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación. Es posible que los pacientes no hayan recibido un agente en investigación en los últimos 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Los pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores no son elegibles

  • Nota: Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal >= 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Los pacientes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada no son elegibles. Se permite la inscripción de pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los participantes con antecedentes personales o familiares (es decir, en un familiar de primer grado) o presencia de deficiencia de citocromo b5 reductasa (anteriormente llamada deficiencia de metahemoglobina reductasa) u otras enfermedades que los pongan en riesgo de metahemoglobinemia no son elegibles. Todos los participantes serán examinados para determinar los niveles de metahemoglobina antes del registro.
• Los participantes con antecedentes de deficiencia de G6PD u otros trastornos hemolíticos congénitos o autoinmunes no son elegibles. Todos los participantes serán evaluados para los niveles de G6PD antes del registro
• Los participantes con enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o con antecedentes de EPI/neumonitis que requieren esteroides no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas previas recientes no son elegibles. Los sujetos con carcinoma de cuello uterino in situ tratado curativamente o carcinoma de células basales no melanoma de la piel, o sujetos que han estado libres de otras neoplasias malignas durante >= 2 años son elegibles para este estudio
• Los pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab, temozolomida o BMS-986205 no son elegibles.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control no son elegibles
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con BMS-986205 o cualquier otro inhibidor de IDO1 no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que hayan recibido tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos herbales o medicinas tradicionales chinas) destinadas al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de los 14 días anteriores al registro.

• Los pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles:

  • Hipertensión que no se controla con medicamentos
  • Infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
• Las pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles
• Los pacientes que tienen resultados de análisis de G6PD cuantitativos o cualitativos que sugieran una deficiencia de G6PD subyacente no son elegibles
• Los pacientes que tienen metahemoglobina en sangre > límite superior de lo normal (ULN), evaluado en una muestra de sangre arterial o venosa o por cooximetría no son elegibles
• No son elegibles los pacientes con una enfermedad concurrente, incluida una infección grave, que pueda poner en peligro la capacidad del sujeto para recibir los procedimientos descritos en este protocolo con una seguridad razonable. No está permitido el uso concomitante de inhibidores fuertes de CYP3A4/1A2 dentro de 1 semana o 5 vidas medias (lo que sea más largo) o inductores fuertes de CYP3A4/1A2 dentro de 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo).
• Los pacientes a los que se les colocó una oblea de Gliadel en la cirugía no son elegibles
• Los pacientes que reciben la terapia Optune no son elegibles
• Los pacientes que no pueden someterse a Gd-MRI no son elegibles
• Los pacientes con dependencia actual conocida del alcohol o abuso de drogas no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica al azul de metileno no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de síndrome serotoninérgico no son elegibles

• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

  • Nota: Las pruebas de detección del VIH se deben realizar en lugares donde se exija localmente.
• Pacientes que tienen cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indica la presencia del virus, por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, antígeno de Australia) positivo o anticuerpo de la hepatitis C (anti-HCV) positivo (excepto si el virus de la hepatitis c [HCV] ácido ribonucleico [RNA] negativo) no son elegibles
• No son elegibles los pacientes con la presencia de cualquier condición familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben evaluarse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
• No son elegibles los pacientes con enfermedades médicas importantes o deficiencias psiquiátricas que, en opinión del investigador, impedirán la administración o la finalización de la terapia del protocolo.