Nivolumab, BMS-986205 und Strahlentherapie mit oder ohne Temozolomid bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine neu diagnostizierte, histologisch bestätigte Diagnose eines Grad-IV-Glioms mit Dokumentation des MGMT-Methylierungsstatus haben. Die histologische Diagnose kann entweder durch eine Hirnbiopsie oder durch eine neurochirurgische Resektion des Tumors gestellt werden

  • Hinweis: Die Aufnahme in die Studie muss innerhalb von 5 Wochen nach der diagnostischen Operation oder Biopsie erfolgen
  • Hinweis: Die Pyrosequenzierung zur Bestimmung des MGMT-Methylierungsstatus wird im Northwestern Memorial Hospital als Standardbehandlung (SOC) durchgeführt.
• Tumorgewebeproben aus der GBM-Operation oder Biopsie zur zentralen pathologischen Überprüfung und explorativen Analyse von immunkorrelativen Studien, falls verfügbar (keine Mindestanforderung)
• Bei Patienten, die sich einer Tumorresektion unterzogen haben, wird eine präoperative Gadolinium (Gd)-Magnetresonanztomographie (MRT) und eine sofortige postoperative Gd-MRT innerhalb von < 72 Stunden nach der Operation oder Biopsie empfohlen. Wenn perioperativ Computertomographie (CT)-Scans durchgeführt wurden, sollte vor Beginn der Studienbehandlung eine MRT durchgeführt werden
• Die Patienten müssen einen Karnofsky-Performance-Score von >= 70 % aufweisen

• Stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden für >= 7 Tage vor der Registrierung

  • Hinweis: Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung (Tag 1 [D#1]) keine Steroide mehr einnehmen.
• Die Patienten müssen bei der Registrierung eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1500/mm^3
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• Kreatinin oder Kreatinin-Clearance =<1,5-fache Obergrenze des Normalwerts oder >= 60 ml/min

• Hämoglobin >=10 mg/dl

  • Bluttransfusion erlaubt
• Gesamtbilirubin = < 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SPGT]) = < 2,5-mal über der oberen Grenze des Normalwerts
• Alkalische Phosphatase = < 2,5-mal über der Obergrenze des Normalwerts

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate nach Abschluss der Therapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Sollte eine Patientin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Aufgrund der potenziellen Wechselwirkung mit dem/den Studienmedikament(en) werden Verhütungsmittel, die Hormone verwenden, für FOCBP-Teilnehmer in dieser Studie nicht als sehr wirksam angesehen.

  • HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen. Hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)
• Männer, die mit FOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu befolgen (d. h. 90 Tage [Dauer des Spermienumsatzes] plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um etwa 5 Halbwertszeiten zu durchlaufen). Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten. Männliche Teilnehmer mit Partnern, die FOCBP sind, müssen während der Studiendauer und bis zum Ende der relevanten systemischen Exposition, definiert als 7 Monate nach Ende der Studienbehandlung, ein Kondom verwenden. Dieses Kriterium gilt auch für azoospermische Männchen
• FOCBP muss innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung für die Studie und innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen
• Klinisch normale Herzfunktion ohne ischämische Herzkrankheit in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten und normales 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)
• Die Patienten müssen sich vor der Studienregistrierung von den Auswirkungen der Operation, postoperativen Infektionen und anderen Komplikationen erholt haben
• Die Patienten müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Jahren vor Eintritt in die Studie eine Chemotherapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die eine Gehirnbestrahlungstherapie (RT) erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen. Patienten dürfen in den letzten 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung kein Prüfpräparat erhalten haben

• Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Hinweis: Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen >= 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden
• Teilnehmer mit einer persönlichen oder familiären (d. h. in einem Verwandten ersten Grades) Vorgeschichte oder Vorhandensein eines Cytochrom-b5-Reduktase-Mangels (früher als Methämoglobin-Reduktase-Mangel bezeichnet) oder anderer Krankheiten, die sie dem Risiko einer Methämoglobinämie aussetzen, sind nicht teilnahmeberechtigt. Alle Teilnehmer werden vor der Registrierung auf Methämoglobinwerte untersucht
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von G6PD-Mangel oder anderen angeborenen oder autoimmunen hämolytischen Erkrankungen sind nicht teilnahmeberechtigt. Alle Teilnehmer werden vor der Registrierung auf G6PD-Stufen überprüft
• Teilnehmer mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die Steroide erfordert, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen malignen Erkrankung in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt. Probanden mit kurativ behandeltem Zervixkarzinom in situ oder Nicht-Melanom-Basalzellkarzinom der Haut oder Probanden, die >= 2 Jahre frei von anderen bösartigen Erkrankungen waren, sind für diese Studie geeignet
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab, Temozolomid oder BMS-986205 zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das spezifisch auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt sind nicht förderfähig
• Patienten, die zuvor mit BMS-986205 oder anderen IDO1-Inhibitoren behandelt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. Kräuterergänzungen oder traditionelle chinesische Arzneimittel) zur allgemeinen Gesundheitsunterstützung oder zur Behandlung der zu untersuchenden Krankheit erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht förderfähig:

  • Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert wird
  • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden
• Schwangere oder stillende Patientinnen sind nicht förderfähig
• Patienten mit quantitativen oder qualitativen G6PD-Testergebnissen, die auf einen zugrunde liegenden G6PD-Mangel hindeuten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Methämoglobin im Blut > Obergrenze des Normalwerts (ULN), bestimmt in einer arteriellen oder venösen Blutprobe oder durch Co-Oxymetrie, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer gleichzeitigen Erkrankung, einschließlich einer schweren Infektion, die die Fähigkeit des Probanden gefährden könnte, die in diesem Protokoll beschriebenen Verfahren mit angemessener Sicherheit zu erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4/1A2 innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) oder starken Induktoren von CYP3A4/1A2 innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) ist nicht erlaubt
• Patienten mit einer Platzierung von Gliadel-Wafern bei der Operation sind nicht förderfähig
• Patienten, die eine Optune-Therapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die sich keiner Gd-MRT unterziehen können, sind nicht förderfähig
• Patienten mit derzeit bekannter Alkoholabhängigkeit oder Drogenmissbrauch sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter oder bestehender Überempfindlichkeit oder idiosynkratischer Reaktion auf Methylenblau sind nicht geeignet
• Patienten mit einem Serotonin-Syndrom in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt

• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).

  • Hinweis: HIV-Tests müssen an Stellen durchgeführt werden, an denen dies vor Ort vorgeschrieben ist
• Patienten, die ein positives Testergebnis für das Hepatitis-B-Virus oder das Hepatitis-C-Virus haben, das auf das Vorhandensein eines Virus hinweist, z [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] negativ) sind nicht geeignet
• Patienten mit familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans beeinträchtigen, sind nicht teilnahmeberechtigt; diese Bedingungen sollten mit dem Patienten vor der Registrierung in der Studie bewertet werden
• Patienten mit schweren medizinischen Erkrankungen oder psychiatrischen Beeinträchtigungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung oder den Abschluss der Protokolltherapie verhindern, sind nicht förderfähig