Ниволумаб, BMS-986205, и лучевая терапия с темозоломидом или без него при лечении пациентов с недавно диагностированной глиобластомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь недавно диагностированный гистологически подтвержденный диагноз любой глиомы IV степени с документальным статусом метилирования MGMT. Гистологический диагноз может быть получен либо при биопсии головного мозга, либо при нейрохирургической резекции опухоли.

  • Примечание. Зачисление в исследование должно быть осуществлено в течение 5 недель после диагностической операции или биопсии.
  • Примечание. Пиросеквенирование для определения статуса метилирования MGMT будет проводиться в больнице Northwestern Memorial Hospital в качестве стандарта медицинской помощи (SOC).
• Образцы опухолевой ткани после хирургического вмешательства или биопсии глиобластомы для изучения центральной патологии и исследовательского анализа иммунокорреляционных исследований, если таковые имеются (нет минимальных требований)
• Для пациентов, перенесших резекцию опухоли, рекомендуется предоперационная гадолиниевая (Gd)-магнитно-резонансная томография (МРТ) и немедленная послеоперационная Gd-МРТ, выполненные в течение < 72 часов после операции или биопсии. Если компьютерная томография (КТ) была выполнена периоперационно, МРТ следует выполнить до начала исследуемого лечения.
• Пациенты должны иметь показатель эффективности Карновского >= 70%.

• Стабильная или снижающаяся доза стероидов в течение >= 7 дней до регистрации

  • Примечание: пациенты должны отказаться от всех стероидов на момент начала исследуемого лечения (день 1 [D#1]).
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга при регистрации, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3
• Креатинин или клиренс креатинина = <1,5 раза выше верхней границы нормы или >= 60 мл/мин.

• Гемоглобин >=10 мг/дл

  • Переливание крови разрешено
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SPGT]) = < 2,5 раза выше верхней границы нормы
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 раза выше верхней границы нормы

• Женщины с детородным потенциалом (FOCBP) и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после завершения терапии. Если пациентка забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Из-за потенциального взаимодействия с исследуемым препаратом (препаратами) контрацепция, в которой используются гормоны, не считается высокоэффективной для участников FOCBP в этом исследовании.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии. Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)
• Мужчины, ведущие половую жизнь с FOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом плюс 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (т. е. 90 дней [длительность оборота спермы] плюс время, необходимое ниволумабу для прохождения примерно 5 периодов полувыведения). Кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени. Участники мужского пола с партнерами, которые являются FOCBP, должны использовать презерватив на протяжении всего исследования и до окончания соответствующего системного воздействия, определяемого как 7 месяцев после окончания исследуемого лечения. Этот критерий применим и к мужчинам с азооспермией.
• FOCBP должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после регистрации в исследовании и в течение 24 часов после начала исследуемого лечения.
• Клинически нормальная функция сердца без истории ишемической болезни сердца за последние 6 месяцев и нормальная электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях.
• Пациенты должны оправиться от последствий хирургического вмешательства, послеоперационной инфекции и других осложнений до регистрации в исследовании.
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации в исследовании.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые проходили химиотерапию в течение 2 лет до включения в исследование, не имеют права.
• Пациенты, получившие лучевую терапию головного мозга (ЛТ), не имеют права.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты. Пациенты могли не получать исследуемый препарат в течение последних 30 дней до начала исследуемого лечения.

• Пациенты с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами, не подходят.

  • Примечание. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников >= 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона.
• Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием не подходят. К участию допускаются пациенты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Участники с личным или семейным (т. е. родственником первой степени родства) анамнезом или наличием дефицита цитохром b5 редуктазы (ранее называвшегося дефицитом метгемоглобинредуктазы) или других заболеваний, которые подвергают их риску метгемоглобинемии, не имеют права. Перед регистрацией все участники будут проверены на уровень метгемоглобина.
• Участники с историей дефицита G6PD или других врожденных или аутоиммунных гемолитических заболеваний не имеют права. Все участники будут проверены на уровень G6PD перед регистрацией.
• Участники с активным интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом или с ИЗЛ/пневмонитом в анамнезе, требующие стероидов, не допускаются.
• Пациенты с недавним предшествующим злокачественным новообразованием не подходят. Субъекты с радикально пролеченной карциномой шейки матки in situ или немеланомной базально-клеточной карциномой кожи, или субъекты, у которых не было других злокачественных новообразований в течение >= 2 лет, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ниволумабу, темозоломиду или BMS-986205, не подходят.
• Пациенты, ранее получавшие лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 антителом или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек не имеют права
• Пациенты, ранее получавшие лечение BMS-986205 или любыми другими ингибиторами IDO1, не подходят.
• Пациенты, которые получали лечение растительными препаратами (например, травяными добавками или традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для общей поддержки здоровья или лечения изучаемого заболевания, в течение 14 дней до регистрации, не имеют права.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

  • Артериальная гипертензия, не контролируемая лекарствами
  • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Аритмия сердца
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего врача, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные результаты исследования.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, не имеют права
• Пациенты, у которых есть количественные или качественные результаты анализа G6PD, предполагающие лежащий в основе дефицит G6PD, не подходят.
• Пациенты, у которых уровень метгемоглобина в крови > верхней границы нормы (ВГН), оцененный в образце артериальной или венозной крови или с помощью кооксиметрии, не подходят.
• Пациенты с сопутствующим заболеванием, включая тяжелую инфекцию, которые могут поставить под угрозу способность субъекта получать процедуры, изложенные в этом протоколе, с разумной безопасностью, не имеют права. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4/1A2 в течение 1 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) или сильных индукторов CYP3A4/1A2 в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) не допускается.
• Пациенты с размещением пластины Gliadel во время операции не подходят.
• Пациенты, получающие терапию Optune, не имеют права
• Пациенты, которые не могут пройти Gd-MRI, не имеют права
• Пациенты с известной в настоящее время алкогольной зависимостью или злоупотреблением наркотиками не имеют права.
• Пациенты с гиперчувствительностью или идиосинкразической реакцией на метиленовый синий в анамнезе не подходят.
• Пациенты с серотониновым синдромом в анамнезе не подходят.

• Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

  • Примечание. Тестирование на ВИЧ должно проводиться в местах, где это предписано местным законодательством.
• Пациенты с любым положительным результатом теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающим на присутствие вируса, например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg, австралийский антиген) или положительный результат на антитела к гепатиту С (анти-ВГС) (за исключением случаев, когда вирус гепатита С [ВГС] рибонуклеиновая кислота [РНК] отрицательный) не подходят
• Пациенты с наличием каких-либо семейных, социальных или географических обстоятельств, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения, не имеют права; эти условия должны быть оценены с пациентом до регистрации в испытании
• Пациенты с серьезными медицинскими заболеваниями или психическими расстройствами, которые, по мнению исследователя, препятствуют назначению или завершению протокольной терапии, не подходят.