Cabozantinib lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális sejtes karcinómában szenvedő betegeknél. (CabUC)

Bevételi kritériumok:

1. Az alany képes megérteni a klinikai vizsgálat természetét, fontosságát és egyéni következményeit.
2. Az alany aláírt és dátummal ellátott tájékozott beleegyezésének rendelkezésre kell állnia minden konkrét vizsgálati eljárás megkezdése előtt.
3. Férfi vagy női betegek ≥ 18 év felett
4. Várható élettartam ≥ 10 hét, a vizsgáló megítélése szerint.
5. A betegeknek képesnek kell lenniük az érintetlen tabletták lenyelésére.
6. Szövettani/citológiailag igazolt uroteliális karcinóma (UC), beleértve a vegyes patológiát túlnyomórészt UC-vel, lokálisan előrehaladott (T4b) vagy metasztatikus (nyirokcsomó vagy zsigeri) UC-vel a hólyagból vagy a felső húgyutakból. Mérhető betegségben szenvedő betegek (legalább egy, a RECIST 1.1-ben meghatározott radiográfiás képalkotáson mérhető daganatos elváltozás).
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény állapota 0-1.
8. 1. kohorsz: betegek, akiket csak az alábbi okok valamelyike ​​miatt kezeltek csak ellenőrzőpont inhibitorokkal: glomeruláris filtrációs ráta több ≥30 ml/perc és ≤ 60 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet), 2-es vagy magasabb fokozatú halláscsökkenés, ill. perifériás neuropátia. 2. kohorsz: olyan betegek, akiket előzetesen ciszplatin alapú kemoterápiával és checkpoint inhibitorokkal kezeltek.
9. Kiújulás a kemoterápia vagy a PD-1/PD-L1 terápia utolsó ciklusától számított 12 hónapon belül (a RECIST kritériumok 1.1-es verziója szerint).
10. A kiindulási állapotra vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v.5.0 helyreállás bármely korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatások klinikailag nem szignifikánsak és/vagy a szupportív terápia során stabilak.

Kizárási kritériumok:

1. Sugárzás, kemoterápia vagy egyéb rákellenes kezelés a vizsgálatba való beiratkozás előtt kevesebb mint 4 héttel.
2. Korábban kis molekulájú tirozin-kináz inhibitorokkal kezelt betegek.
3. Radionuklidokkal végzett szisztémás kezelés a vizsgálatba való felvételt megelőzően < 4 héttel, valamint olyan alanyok, akiknél klinikailag jelentős, folyamatos szövődmény jelentkezett a korábbi sugárkezelésből.
4. Hasi műtét

5. Nem megfelelő szerv- és csontvelőműködés, amit a következők bizonyítanak:

   1. Hemoglobin
   2. HbA1c > 8%;
   3. Abszolút neutrofilszám
   4. Vérlemezke-szám
   5. Éhgyomri szérum triglicerid > 2,5 x ULN és összkoleszterin > 300 mg/dl. Lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megengedett;
   6. AST (aszpartát-aminotranszferáz) /SGOT (szérum glutamát oxaloacetát transzamináz) és/vagy ALT (alanin aminotranszferáz)/SGPT (szérum glutamát-piruvát transzamináz) ≥3,0 x ULN (a normál érték felső határa);
   7. Összes bilirubin > 1,5 x ULN (a normálérték felső határa), Gilbert-kórban szenvedő betegeknél > 3 mg/dl;
   8. szérum kreatinin > 2,0 x ULN;
   9. kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc (Cockroft-Gault képlet);
   10. PT (protrombin idő) vagy INR (nemzetközi normalizált arány) vagy PTT (részleges thromboplasztin idő) ≥ 1,3 x ULN.
   11. A vizelet fehérje-kreatinin aránya (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Tünetekkel járó agyi metasztázisok vagy leptomeningealis betegség (a központi idegrendszeri érintettség klinikai gyanúja esetén, amelyet agyi CT vagy MRI vizsgálat igazol).
7. Egyéb daganatok anamnézisében, kivéve a nem metasztatikus melanómás bőrrákokat, a méhnyak in situ carcinomáját, a kezelt betegeket, akiknek véletlenszerű prosztatarákja (pT2 (RPE után), Gleason ≤ 6) és PSA (prosztataspecifikus antigén) ≤ 0,5 ng/ml, vagy műtéttel, kismezős sugárzással vagy kemoterápiával gyógyított rák
8. Gyulladásos bélbetegség a kórtörténetben, jelentős bélelzáródás, GI-rendellenesség, magas perforáció vagy sipoly kockázatával.
9. Az alábbi események bármelyike ​​a felvételt megelőző 6 hónapon belül: szívizominfarktus, súlyos/instabil angina, koszorúér/perifériás artéria bypass műtét, klinikailag tünetmentes és kontrollálatlan szív- és érrendszeri betegség vagy klinikailag jelentős aritmiák (3-4. fokozat).
10. Egyidejű kezelés a citokróm P450 3A4 erős inhibitoraival (beleértve, de nem kizárólagosan a ciklosporint, az eritromicint, a ketokonazolt, az itrakonazolt, a kinidint, a fenobarbitál sót kinidinnel, a ritonavirt, a valspodart, a verapamilot, az orbáncfüvet) vagy a rifampi kezelését tervező betegek. Azon betegek esetében, akik ilyen szerekkel kezeltek, egyhetes kiürülési időszakra van szükség a felvétel előtt.
11. Jelenleg bármilyen más vizsgálati szert kapott, vagy vizsgálati szert kapott a kabozantinib első adagja előtt 30 napon belül (vagy ennek a szernek a felezési idejének ötszörösén belül).
12. Jelentős allergia gyógyszeres terápiára, amely a Vizsgáló véleménye szerint fokozott kockázatot jelent a beteg számára.
13. A vizsgálati készítménnyel vagy bármely hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerrel vagy a vizsgált gyógyszer gyógyszerformájában jelen lévő bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében.
14. Hatóanyagokkal való visszaélés (beleértve az aktív alkoholfogyasztást is).
15. Orvosi vagy pszichológiai állapotok, amelyek veszélyeztetik a vizsgálat megfelelő és szabályos befejezését.
16. Terhes vagy szoptató nők.
17. Fogamzóképes korú nők (WOCBP, a nőt fogamzóképesnek tekintik, azaz termékenynek, a menarchát követően és a menopauzát követő időszakig (a definíció szerint legalább egy évig tartó spontán amenorrhoea) vagy véglegesen sterilizálva (pl. bilaterális peteeltávolítás, méheltávolítás, bilaterális salpingectomia)), kivéve, ha a szérum vagy vizelet terhességi tesztje negatív a kabozantinib első adagját megelőző 7 napon belül. A terhességi teszt minimális érzékenysége 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG (humán koriongonadotropin) egység.

18. Fogamzóképes korú nők, kivéve, ha beleegyeznek egy rendkívül hatékony és orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony módszere az, amely következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenségi arányt (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot) eredményez, például:

    1. kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben:

       • orális
       • intravaginális
       • transzdermális

    2. csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban:

       • orális
       • injekciózható
       • beültethető
    3. méhen belüli eszköz (IUD)
    4. méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS)
    5. kétoldali petevezeték elzáródás
    6. vazectomizált partner (orvosi vizsgálatnak jelen kell lennie és meg kell tenni)
    7. szexuális absztinencia, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával
19. Szexuálisan aktív férfi alanyok, kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy fogamzásgátlást (óvszert, fogamzásgátlást nem terhes WOCBP-partnernek) használnak partnereikkel a vizsgálat alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, és beleegyeznek abba, hogy tájékoztassák a vizsgálót, ha az érintett partner teherbe esik. ez idő alatt.