Cabozantinib en pacientes con carcinoma de células uroteliales localmente avanzado o metastásico. (CabUC)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad del sujeto para comprender la naturaleza, la importancia y las consecuencias individuales del ensayo clínico.
2. El consentimiento informado firmado y fechado del sujeto debe estar disponible antes del inicio de cualquier procedimiento de ensayo específico.
3. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años
4. Esperanza de vida ≥ 10 semanas, a juicio del Investigador.
5. Los pacientes deben poder tragar comprimidos intactos.
6. Pacientes con carcinoma urotelial (CU) confirmado por histología/citología, incluida la patología mixta con predominantemente CU, con CU localmente avanzada (T4b) o metastásica (ganglio linfático o visceral) que surge de la vejiga o las vías urinarias superiores. Pacientes con enfermedad medible (al menos una lesión tumoral medible en imágenes radiográficas según lo definido por RECIST 1.1).
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Estado funcional 0-1.
8. Cohorte 1: pacientes que han sido pretratados con inhibidores de puntos de control solo por una de las siguientes razones: tasa de filtración glomerular más ≥ 30 ml/min y ≤ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault), pérdida auditiva de grado 2 o superior o neuropatía periférica. Cohorte 2: pacientes que han sido tratados previamente con quimioterapia basada en cisplatino e inhibidores de puntos de control.
9. Recurrencia dentro de los 12 meses (según los criterios RECIST versión 1.1) desde el último ciclo de quimioterapia o terapia PD-1/PD-L1.
10. Recuperación al valor inicial o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los efectos secundarios no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.

Criterio de exclusión:

1. Radiación, quimioterapia u otra terapia contra el cáncer < 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
2. Pacientes tratados previamente con inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña.
3. Tratamiento sistémico con radionúclidos < 4 semanas antes de la inscripción en el estudio, y sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa.
4. Cirugía abdominal

5. Función inadecuada de los órganos y la médula ósea como lo demuestra:

   1. Hemoglobina
   2. HbA1c > 8 %;
   3. Recuento absoluto de neutrófilos
   4. Recuento de plaquetas
   5. Triglicéridos séricos en ayunas > 2,5 x ULN y colesterol total > 300 mg/dL. Se permite la medicación hipolipemiante;
   6. AST (aspartato aminotransferasa)/SGOT (glutamato oxaloacetato transaminasa sérica) y/o ALT (alanina aminotransferasa)/SGPT (glutamato piruvato transaminasa sérica) ≥3,0 x LSN (límite superior de la normalidad);
   7. Bilirrubina total >1,5 x LSN (límite superior de la normalidad), para sujetos con enfermedad de Gilbert > 3 mg/dL;
   8. Creatinina sérica >2,0 x LSN;
   9. Depuración de creatinina ≤ 30 ml/min (fórmula de Cockroft-Gault);
   10. PT (tiempo de protrombina) o INR (índice normalizado internacional) o PTT (tiempo de tromboplastina parcial) ≥ 1,3 x LSN.
   11. Relación proteína-creatinina en orina (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea (en caso de sospecha clínica de afectación del sistema nervioso central confirmada por tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro existente).
7. Antecedentes de otra neoplasia excepto cánceres de piel de melanoma no metastásico, carcinoma in situ de cuello uterino, pacientes tratadas con cáncer de próstata incidental (pT2 (después de RPE), Gleason ≤ 6) y PSA (antígeno prostático específico) ≤ 0,5 ng/mL, o cáncer curado por cirugía, radiación de campo pequeño o quimioterapia
8. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, obstrucción intestinal significativa, trastorno GI con alto riesgo de perforación o fístula.
9. Cualquiera de los siguientes eventos dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión: infarto de miocardio, angina grave/inestable, cirugía de injerto de derivación arterial coronaria/periférica, enfermedad cardiovascular clínicamente sintomática y no controlada, o arritmias clínicamente significativas (grado 3-4).
10. Tratamiento concomitante con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (incluidos, entre otros, ciclosporina, eritromicina, ketoconazol, itraconazol, quinidina, sal de fenobarbital con quinidina, ritonavir, valspodar, verapamilo, hierba de San Juan, rifampicina) o pacientes que planeen recibir estos tratamientos. Para los pacientes que estaban recibiendo tratamiento con dichos agentes, se requiere un período de lavado de una semana antes de la inscripción.
11. Recibe actualmente cualquier otro agente en investigación o recibió un agente en investigación dentro de los 30 días (o dentro de 5 veces la vida media de este agente) antes de la primera dosis de cabozantinib.
12. Alergia significativa a una terapia farmacéutica que, en opinión del Investigador, supone un mayor riesgo para el paciente.
13. Antecedentes de hipersensibilidad al medicamento en investigación o a cualquier fármaco con estructura química similar o a algún excipiente presente en la forma farmacéutica del medicamento en investigación.
14. Abuso de sustancias activas (incluido el abuso activo de alcohol).
15. Condiciones médicas o psicológicas que comprometan la adecuada y ordenada realización del juicio.
16. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
17. Mujeres en edad fértil (WOCBP, una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta que se vuelve posmenopáusica (definida como amenorrea espontánea durante al menos un año) o esterilizada permanentemente (p. ooforectomía bilateral, histerectomía, salpingectomía bilateral), a menos que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib. La sensibilidad mínima de la prueba de embarazo debe ser de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG (gonadotropina coriónica humana).

18. Mujeres en edad fértil, a menos que acepten practicar un método anticonceptivo altamente eficaz y médicamente aceptado durante el ensayo y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como uno que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta, como por ejemplo:

    1. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación:

       • oral
       • intravaginal
       • transdérmico

    2. Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación:

       • oral
       • inyectable
       • implantable
    3. dispositivo intrauterino (DIU)
    4. sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
    5. oclusión tubárica bilateral
    6. pareja vasectomizada (la evaluación médica debe estar presente y realizada)
    7. abstinencia sexual cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto
19. Sujetos masculinos sexualmente activos, a menos que acepten usar métodos anticonceptivos (preservativos, anticonceptivos para parejas WOCBP no embarazadas) con sus parejas durante todo el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio y acepten informar al investigador si la pareja respectiva queda embarazada durante este tiempo.