Cabozantinibe em Pacientes com Carcinoma de Células Uroteliais Localmente Avançado ou Metastático. (CabUC)

Critério de inclusão:

1. Capacidade do sujeito de entender a natureza, importância e consequências individuais do ensaio clínico.
2. O consentimento informado assinado e datado do sujeito deve estar disponível antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos
4. Expectativa de vida ≥ 10 semanas, a critério do Investigador.
5. Os pacientes devem ser capazes de engolir os comprimidos intactos.
6. Pacientes com carcinoma urotelial (CU) confirmado por histologia/citologia, incluindo patologia mista com CU predominantemente, com UC localmente avançado (T4b) ou metastático (linfonodo ou visceral) decorrente da bexiga ou do trato urinário superior. Pacientes com doença mensurável (pelo menos uma lesão tumoral mensurável em imagens radiográficas, conforme definido pelo RECIST 1.1).
7. Status de Desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
8. Coorte 1: pacientes que foram pré-tratados com inibidores de checkpoint apenas por um dos seguintes motivos: taxa de filtração glomerular maior ≥30 ml/min e ≤ 60 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault), grau 2 ou maior perda auditiva ou neuropatia periférica. Coorte 2: pacientes que foram pré-tratados com quimioterapia baseada em cisplatina e inibidores de checkpoint.
9. Recorrência dentro de 12 meses (pelos critérios RECIST versão 1.1) do último ciclo de quimioterapia ou terapia PD-1/PD-L1.
10. Recuperação para a linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v.5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os efeitos colaterais sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.

Critério de exclusão:

1. Radiação, quimioterapia ou outra terapia anti-câncer < 4 semanas antes da inclusão no estudo.
2. Pacientes previamente tratados com inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas.
3. Tratamento sistêmico com radionuclídeos < 4 semanas antes da inclusão no estudo e indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior.
4. Cirurgia abdominal

5. Função inadequada dos órgãos e da medula óssea evidenciada por:

   1. Hemoglobina
   2. HbA1c > 8%;
   3. Contagem absoluta de neutrófilos
   4. Contagem de plaquetas
   5. Triglicerídeos séricos em jejum > 2,5 x LSN e colesterol total > 300 mg/dL. Medicação hipolipemiante é permitida;
   6. AST (aspartato aminotransferase) /SGOT (glutamato oxaloacetato transaminase sérica) e/ou ALT (alanina aminotransferase)/SGPT (glutamato piruvato transaminase sérica) ≥3,0 x LSN (limite superior do normal);
   7. Bilirrubina total >1,5 x LSN (limite superior do normal), para indivíduos com doença de Gilbert > 3 mg/dL;
   8. Creatinina sérica >2,0 x LSN;
   9. Depuração de creatinina ≤ 30 mL/min (fórmula Cockroft-Gault);
   10. PT (tempo de protrombina) ou INR (razão normalizada internacional) ou PTT (tempo de tromboplastina parcial) ≥ 1,3 x LSN.
   11. Proporção de proteína para creatinina na urina (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Metástases cerebrais sintomáticas ou doença leptomeníngea (em caso de suspeita clínica de envolvimento do sistema nervoso central confirmada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética existente do cérebro).
7. História de outra neoplasia, exceto câncer de pele melanoma não metastático, carcinoma in situ do colo do útero, pacientes tratados com câncer de próstata incidental (pT2 (após RPE), Gleason ≤ 6) e PSA (antígeno específico da próstata) ≤ 0,5 ng/mL, ou câncer curado por cirurgia, radiação de pequeno campo ou quimioterapia
8. História de doença inflamatória intestinal, obstrução intestinal significativa, distúrbio gastrointestinal com alto risco de perfuração ou fístula.
9. Qualquer um dos seguintes eventos dentro de 6 meses antes da inclusão: infarto do miocárdio, angina grave/instável, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, doença cardiovascular clinicamente sintomática e não controlada ou arritmias clinicamente significativas (grau 3-4).
10. Tratamento concomitante com fortes inibidores do citocromo P450 3A4 (incluindo, entre outros, ciclosporina, eritromicina, cetoconazol, itraconazol, quinidina, sal de fenobarbital com quinidina, ritonavir, valspodar, verapamil, erva de São João, rifampicina) ou pacientes que planejam receber esses tratamentos. Para pacientes que estavam recebendo tratamento com tais agentes, é necessário um período de washout de uma semana antes da inscrição.
11. Atualmente recebendo qualquer outro agente experimental ou recebeu um agente experimental dentro de 30 dias (ou dentro de 5 vezes a meia-vida desse agente) antes da primeira dose de cabozantinibe.
12. Alergia significativa a uma terapia farmacêutica que, na opinião do Investigador, representa um risco aumentado para o paciente.
13. História de hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer medicamento com estrutura química semelhante ou a qualquer excipiente presente na forma farmacêutica do medicamento experimental.
14. Abuso de substâncias ativas (incluindo abuso ativo de álcool).
15. Condições médicas ou psicológicas que comprometam uma conclusão adequada e ordenada do julgamento.
16. Mulheres grávidas ou amamentando.
17. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP, uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até se tornar pós-menopausa (definida como amenorréia espontânea por pelo menos um ano) ou esterilizada permanentemente (por exemplo, ooforectomia bilateral, histerectomia, salpingectomia bilateral)), a menos que tenham um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe. A sensibilidade mínima do teste de gravidez deve ser de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG (gonadotrofina coriônica humana).

18. Mulheres com potencial para engravidar, a menos que concordem em praticar um método anticoncepcional altamente eficaz e clinicamente aceito durante o estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como:

    1. contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação:

       • oral
       • intravaginal
       • transdérmico

    2. contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação:

       • oral
       • injetável
       • implantável
    3. dispositivo intrauterino (DIU)
    4. sistema de liberação de hormônio intra-uterino (SIU)
    5. oclusão tubária bilateral
    6. parceiro vasectomizado (avaliação médica deve estar presente e feita)
    7. abstinência sexual quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito
19. Indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos, a menos que concordem em usar contracepção (preservativo, contracepção para parceira não grávida WOCBP) com suas parceiras durante o estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo e concordem em informar o investigador se a respectiva parceira ficar grávida durante este tempo.