Cabozantinib hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urothelialcellscancer. (CabUC)

Inklusionskriterier:

1. Förmåga hos ämnet att förstå karaktär, betydelse och individuella konsekvenser av klinisk prövning.
2. Undertecknat och daterat informerat samtycke från försökspersonen måste finnas tillgängligt innan några specifika försöksförfaranden påbörjas.
3. Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år
4. Förväntad livslängd ≥ 10 veckor, enligt utredarens bedömning.
5. Patienterna måste kunna svälja intakta tabletter.
6. Patienter med histologi/cytologi bekräftade uroteliala karcinom (UC) inklusive blandad patologi med övervägande UC, med lokalt avancerad (T4b) eller metastatisk (lymfkörtel eller visceral) UC som härrör från urinblåsan eller övre urinvägarna. Patienter med mätbar sjukdom (minst en tumörskada mätbar på röntgenbild enligt definition i RECIST 1.1).
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Prestationsstatus 0-1.
8. Kohort 1: patienter som har förbehandlats med checkpoint-hämmare endast av en av följande anledningar: glomerulär filtrationshastighet mer ≥30 ml/min och ≤ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel), grad 2 eller högre hörselnedsättning eller perifer neuropati. Kohort 2: patienter som har förbehandlats med cisplatinbaserad kemoterapi och checkpoint-hämmare.
9. Återfall inom 12 månader (enligt RECIST-kriterierna version 1.1) från den senaste cykeln av kemoterapi eller PD-1/PD-L1-behandling.
10. Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningarna är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila vid stödbehandling.

Exklusions kriterier:

1. Strålning, kemoterapi eller annan anticancerterapi < 4 veckor före inskrivning i studien.
2. Patienter som tidigare behandlats med småmolekylära tyrosinkinashämmare.
3. Systemisk behandling med radionuklider < 4 veckor före inskrivning i studien och patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling.
4. Bukkirurgi

5. Otillräcklig organ- och benmärgsfunktion, vilket framgår av:

   1. Hemoglobin
   2. HbA1c > 8%;
   3. Absolut antal neutrofiler
   4. Antal blodplättar
   5. Fastande serumtriglycerider > 2,5 x ULN och totalkolesterol > 300 mg/dL. Lipidsänkande medicinering är tillåten;
   6. AST (aspartataminotransferas)/SGOT (serumglutamatoxaloacetattransaminas) och/eller ALT (alaninaminotransferas)/SGPT (serumglutamatpyruvattransaminas) ≥3,0 x ULN (övre normalgräns);
   7. Totalt bilirubin >1,5 x ULN (övre normalgräns), för patienter med Gilberts sjukdom > 3 mg/dL;
   8. serumkreatinin >2,0 x ULN;
   9. Kreatininclearance ≤ 30 ml/min (Cockroft-Gault-formeln);
   10. PT (protrombintid) eller INR (international normalized ratio) eller PTT (partiell tromboplastintid) ≥ 1,3 x ULN.
   11. Urinprotein-till-kreatininförhållande (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Symtomatiska hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom (vid klinisk misstanke om inblandning i centrala nervsystemet bekräftad av befintlig CT- eller MRI-skanning av hjärnan).
7. Historik med annan neoplasm förutom icke-metastaserande melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen, behandlade patienter med tillfällig prostatacancer (pT2 (efter RPE), Gleason ≤ 6) och PSA (prostataspecifikt antigen) ≤ 0,5 ng/ml, eller cancer botad genom kirurgi, småfältsstrålning eller kemoterapi
8. Historik med inflammatorisk tarmsjukdom, betydande tarmobstruktion, GI-störning med hög risk för perforering eller fistel.
9. Någon av följande händelser inom 6 månader före inkludering: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifer artär bypassoperation, kliniskt symptomatisk och okontrollerad hjärt-kärlsjukdom eller kliniskt signifikanta arytmier (grad 3-4).
10. Samtidig behandling med starka hämmare av cytokrom P450 3A4 (inklusive men inte begränsat till ciklosporin, erytromycin, ketokonazol, itrakonazol, kinidin, fenobarbitalsalt med kinidin, ritonavir, valspodar, verapamil, johannesörtbehandling) eller planerar att få dessa behandlingar med rifampic. För patienter som fick behandling med sådana medel krävs en veckas tvättperiod innan inskrivningen.
11. Får för närvarande något annat prövningsmedel eller fick ett prövningsmedel inom 30 dagar (eller inom 5 gånger halveringstiden för detta medel) före den första dosen av cabozantinib.
12. Betydande allergi mot en läkemedelsbehandling som, enligt Utredarens uppfattning, utgör en ökad risk för patienten.
13. Historik med överkänslighet mot prövningsläkemedlet eller mot något läkemedel med liknande kemisk struktur eller mot något hjälpämne som finns i den farmaceutiska formen av prövningsläkemedlet.
14. Missbruk av aktiva substanser (inklusive aktivt alkoholmissbruk).
15. Medicinska eller psykologiska tillstånd som skulle äventyra ett adekvat och ordnat slutförande av rättegången.
16. Kvinnor som är gravida eller ammar.
17. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP, en kvinna anses vara fertil, dvs fertila, efter menarche och tills de blir postmenopausala (definierad som spontan amenorré i minst ett år) eller permanent steriliserade (t.ex. bilateral ooforektomi, hysterektomi, bilateral salpingektomi)), såvida de inte har ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före första dosen av cabozantinib. Minsta känslighet för graviditetstestet måste vara 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG (humant koriongonadotropin).

18. Kvinnor i fertil ålder, såvida de inte går med på att utöva en mycket effektiv och medicinskt accepterad preventivmetod under försök och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt som:

    1. kombinerat (östrogen- och gestageninnehållande) hormonellt preventivmedel i samband med hämning av ägglossning:

       • oral
       • intravaginalt
       • transdermalt

    2. hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning:

       • oral
       • injicerbar
       • implanterbar
    3. intrauterin enhet (IUD)
    4. intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
    5. bilateral tubal ocklusion
    6. vasektomerad partner (medicinsk bedömning måste finnas och göras)
    7. sexuell avhållsamhet när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet
19. Sexuellt aktiva manliga försökspersoner, såvida de inte går med på att använda preventivmedel (kondom, preventivmedel för icke-gravid WOCBP-partner) med sina partner under hela studien och i 4 månader efter sista dosen av studieläkemedlet och samtycker till att informera utredaren om respektive partner blir gravid under denna tid.