Cabozantinib u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem. (CabUC)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost subjektu porozumět podstatě, významu a individuálním důsledkům klinického hodnocení.
2. Před zahájením jakýchkoli specifických zkušebních postupů musí být k dispozici podepsaný a datovaný informovaný souhlas subjektu.
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ≥ 18 let
4. Očekávaná délka života ≥ 10 týdnů, podle posouzení zkoušejícího.
5. Pacienti musí být schopni polykat neporušené tablety.
6. Pacienti s histologicky/cytologicky potvrzeným uroteliálním karcinomem (UC) včetně smíšené patologie s převážně UC, s lokálně pokročilým (T4b) nebo metastatickým (lymfatická uzlina nebo viscerální) UC vycházející z močového měchýře nebo horních močových cest. Pacienti s měřitelným onemocněním (alespoň jedna nádorová léze měřitelná na radiografickém zobrazení, jak je definováno v RECIST 1.1).
7. Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
8. Kohorta 1: pacienti, kteří byli předléčeni inhibitory kontrolních bodů pouze z jednoho z následujících důvodů: glomerulární filtrace více ≥ 30 ml/min a ≤ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec), ztráta sluchu 2. nebo vyšší nebo periferní neuropatie. Skupina 2: pacienti, kteří byli předléčeni chemoterapií na bázi cisplatiny a inhibitory kontrolních bodů.
9. Recidiva do 12 měsíců (podle kritérií RECIST verze 1.1) od posledního cyklu chemoterapie nebo terapie PD-1/PD-L1.
10. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v.5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud vedlejší účinky nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.

Kritéria vyloučení:

1. Radiace, chemoterapie nebo jiná protirakovinná terapie < 4 týdny před zařazením do studie.
2. Pacienti dříve léčení inhibitory tyrosinkinázy s malou molekulou.
3. Systémová léčba radionuklidy < 4 týdny před zařazením do studie a subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie.
4. Operace břicha

5. Nedostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, o čemž svědčí:

   1. Hemoglobin
   2. HbAlc > 8 %;
   3. Absolutní počet neutrofilů
   4. Počet krevních destiček
   5. Triglyceridy v séru nalačno > 2,5 x ULN a celkový cholesterol > 300 mg/dl. Léky snižující hladinu lipidů jsou povoleny;
   6. AST (aspartátaminotransferáza)/SGOT (sérová glutamát-oxaloacetáttransamináza) a/nebo ALT (alaninaminotransferáza)/SGPT (sérová glutamátpyruváttransamináza) ≥3,0 x ULN (horní hranice normy);
   7. Celkový bilirubin >1,5 x ULN (horní hranice normy), pro subjekty s Gilbertovou chorobou > 3 mg/dl;
   8. Sérový kreatinin >2,0 x ULN;
   9. Clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (Cockroft-Gaultův vzorec);
   10. PT (protrombinový čas) nebo INR (mezinárodní normalizovaný poměr) nebo PTT (parciální tromboplastinový čas) ≥ 1,3 x ULN.
   11. Poměr proteinu a kreatininu v moči (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Symptomatické mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění (v případě klinického podezření na postižení centrálního nervového systému potvrzeného existujícím CT nebo MRI vyšetřením mozku).
7. Anamnéza jiného novotvaru kromě nemetastazujícího melanomového karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku, léčených pacientek s náhodným karcinomem prostaty (pT2 (po RPE), Gleason ≤ 6) a PSA (prostatický specifický antigen) ≤ 0,5 ng/ml, popř. rakovina vyléčená chirurgickým zákrokem, ozařováním v malém poli nebo chemoterapií
8. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze, významná střevní obstrukce, porucha GI s vysokým rizikem perforace nebo píštěle.
9. Jakákoli z následujících příhod během 6 měsíců před zařazením: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, klinicky symptomatické a nekontrolované kardiovaskulární onemocnění nebo klinicky významné arytmie (stupeň 3-4).
10. Současná léčba silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (včetně mimo jiné cyklosporinu, erythromycinu, ketokonazolu, itrakonazolu, chinidinu, soli fenobarbitalu s chinidinem, ritonavirem, valspodarem, verapamilem, třezalkou tečkovanou, rifampicinem) nebo pacientů, kteří plánují podstoupit tuto léčbu. U pacientů, kteří byli léčeni takovými činidly, je před zařazením vyžadováno jednotýdenní vymývací období.
11. V současné době dostáváte jakoukoli jinou hodnocenou látku nebo dostáváte hodnocenou látku během 30 dnů (nebo během 5násobku poločasu této látky) před první dávkou cabozantinibu.
12. Významná alergie na farmaceutickou terapii, která podle názoru zkoušejícího představuje pro pacienta zvýšené riziko.
13. Anamnéza přecitlivělosti na hodnocený léčivý přípravek nebo na jakýkoli lék s podobnou chemickou strukturou nebo na kteroukoli pomocnou látku přítomnou v lékové formě hodnoceného léčivého přípravku.
14. Zneužívání účinných látek (včetně aktivního zneužívání alkoholu).
15. Zdravotní nebo psychologický stav, který by ohrozil adekvátní a řádné dokončení soudního procesu.
16. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
17. Ženy ve fertilním věku (WOCBP, žena je považována za ženu ve fertilním věku, tj. plodnou, po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální (definovanou jako spontánní amenorea po dobu nejméně jednoho roku) nebo trvale sterilizované (např. bilaterální ooforektomie, hysterektomie, bilaterální salpingektomie)), pokud nemají negativní těhotenský test v séru nebo moči během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu. Minimální citlivost těhotenského testu musí být 25 IU/L nebo ekvivalentních jednotek HCG (lidský choriový gonadotropin).

18. Ženy ve fertilním věku, pokud nebudou souhlasit s používáním vysoce účinné a lékařsky uznávané metody antikoncepce během hodnocení a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně, jako například:

    1. kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace:

       • ústní
       • intravaginální
       • transdermální

    2. Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace:

       • ústní
       • injekční
       • implantovatelný
    3. nitroděložní tělísko (IUD)
    4. intrauterinní hormonální systém (IUS)
    5. bilaterální tubární okluze
    6. partner po vasektomii (musí být přítomno a provedeno lékařské vyšetření)
    7. sexuální abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu
19. Sexuálně aktivní muži, pokud nesouhlasí s používáním antikoncepce (kondom, antikoncepce pro netěhotnou partnerku WOCBP) se svými partnerkami v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku a souhlasí s tím, že informují zkoušejícího, pokud příslušná partnerka otěhotní během této doby.