Cabozantinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelzellkarzinom. (CabUC)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit des Probanden, Art, Bedeutung und individuelle Konsequenzen klinischer Prüfungen zu verstehen.
2. Die unterschriebene und datierte Einverständniserklärung des Probanden muss vor Beginn eines bestimmten Studienverfahrens verfügbar sein.
3. Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre
4. Lebenserwartung ≥ 10 Wochen, nach Einschätzung des Prüfarztes.
5. Die Patienten müssen in der Lage sein, intakte Tabletten zu schlucken.
6. Patienten mit Histologie/Zytologie bestätigtem Urothelkarzinom (UC), einschließlich gemischter Pathologie mit überwiegend UC, mit lokal fortgeschrittenem (T4b) oder metastasiertem (Lymphknoten oder viszeralem) UC, das von der Blase oder den oberen Harnwegen ausgeht. Patienten mit messbarer Erkrankung (mindestens eine in Röntgenbildern messbare Tumorläsion gemäß RECIST 1.1).
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus 0-1.
8. Kohorte 1: Patienten, die nur aus einem der folgenden Gründe mit Checkpoint-Inhibitoren vorbehandelt wurden: glomeruläre Filtrationsrate mehr ≥ 30 ml/min und ≤ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel), Hörverlust Grad 2 oder höher oder periphere Neuropathie. Kohorte 2: Patienten, die mit Cisplatin-basierter Chemotherapie und Checkpoint-Inhibitoren vorbehandelt wurden.
9. Rezidiv innerhalb von 12 Monaten (nach RECIST-Kriterien Version 1.1) nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie oder PD-1/PD-L1-Therapie.
10. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die Nebenwirkungen sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil.

Ausschlusskriterien:

1. Bestrahlung, Chemotherapie oder andere Krebstherapie < 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie.
2. Patienten, die zuvor mit niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden.
3. Systemische Behandlung mit Radionukliden < 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie und Probanden mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen durch vorherige Strahlentherapie.
4. Bauchchirurgie

5. Unzureichende Organ- und Knochenmarkfunktion, nachgewiesen durch:

   1. Hämoglobin
   2. HbA1c > 8 %;
   3. Absolute Neutrophilenzahl
   4. Thrombozytenzahl
   5. Serumtriglyzeride im Nüchternzustand > 2,5 x ULN und Gesamtcholesterin > 300 mg/dL. Lipidsenkende Medikamente sind erlaubt;
   6. AST (Aspartat-Aminotransferase)/SGOT (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) und/oder ALT (Alanin-Aminotransferase)/SGPT (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) ≥ 3,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts);
   7. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts), für Personen mit Gilbert-Krankheit > 3 mg/dL;
   8. Serumkreatinin > 2,0 x ULN;
   9. Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min (Cockroft-Gault-Formel);
   10. PT (Prothrombinzeit) oder INR (international normalized ratio) oder PTT (partielle Thromboplastinzeit) ≥ 1,3 x ULN.
   11. Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankung (bei klinischem Verdacht auf Beteiligung des Zentralnervensystems, bestätigt durch bestehende CT- oder MRT-Untersuchung des Gehirns).
7. Anamnese eines anderen Neoplasmas außer nicht metastasiertem Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, behandelte Patienten mit zufälligem Prostatakrebs (pT2 (nach RPE), Gleason ≤ 6) und PSA (prostataspezifisches Antigen) ≤ 0,5 ng/ml oder durch Operation, Kleinfeldbestrahlung oder Chemotherapie geheilter Krebs
8. Entzündliche Darmerkrankung in der Vorgeschichte, signifikanter Darmverschluss, GI-Erkrankung mit hohem Perforations- oder Fistelrisiko.
9. Jedes der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypassoperation, klinisch symptomatische und unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung oder klinisch signifikante Arrhythmien (Grad 3-4).
10. Gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclosporin, Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Chinidin, Phenobarbitalsalz mit Chinidin, Ritonavir, Valspodar, Verapamil, Johanniskraut, Rifampicin) oder Patienten, die diese Behandlungen planen. Für Patienten, die mit solchen Wirkstoffen behandelt wurden, ist vor der Aufnahme eine einwöchige Auswaschphase erforderlich.
11. Derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten oder ein Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen (oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit dieses Arzneimittels) vor der ersten Gabe von Cabozantinib erhalten.
12. Signifikante Allergie gegen eine pharmazeutische Therapie, die nach Ansicht des Prüfarztes ein erhöhtes Risiko für den Patienten darstellt.
13. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfpräparat oder einem Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder einem in der Darreichungsform des Prüfpräparats enthaltenen Hilfsstoff.
14. Missbrauch von Wirkstoffen (einschließlich aktiver Alkoholmissbrauch).
15. Medizinische oder psychische Erkrankungen, die einen angemessenen und ordnungsgemäßen Abschluss der Studie gefährden würden.
16. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
17. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP, eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause (definiert als spontane Amenorrhoe für mindestens ein Jahr) oder dauerhaft sterilisiert (z. B. bilaterale Ovarektomie, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie)), es sei denn, sie haben innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest. Die Mindestsensitivität des Schwangerschaftstests muss 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von HCG (humanes Choriongonadotropin) betragen.

18. Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, sie stimmen zu, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame und medizinisch anerkannte Verhütungsmethode anzuwenden. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt, wie z. B.:

    1. kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung:

       • Oral
       • intravaginal
       • transdermal

    2. Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung:

       • Oral
       • injizierbar
       • implantierbar
    3. Intrauterinpessar (IUP)
    4. intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
    5. bilateraler Tubenverschluss
    6. vasektomierter Partner (ärztliche Begutachtung muss vorliegen und durchgeführt werden)
    7. sexuelle Abstinenz, wenn dies mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Betroffenen vereinbar ist
19. Sexuell aktive männliche Probanden, es sei denn, sie stimmen zu, Verhütungsmittel (Kondom, Verhütung für nicht schwangere WOCBP-Partner) mit ihren Partnern während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu verwenden und sich bereit zu erklären, den Prüfarzt zu informieren, wenn die jeweilige Partnerin schwanger wird während dieser Zeit.