Kabozantynib u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym. (CabUC)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność podmiotu do zrozumienia natury, wagi i indywidualnych konsekwencji badania klinicznego.
2. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda uczestnika musi być dostępna przed rozpoczęciem jakichkolwiek określonych procedur badawczych.
3. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
4. Oczekiwana długość życia ≥ 10 tygodni, według oceny badacza.
5. Pacjenci muszą być w stanie połykać nienaruszone tabletki.
6. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie/cytologicznie rakiem urotelialnym (UC), w tym patologią mieszaną z przewagą UC, z miejscowo zaawansowanym (T4b) lub przerzutowym (węzły chłonne lub trzewne) UC wywodzącym się z pęcherza moczowego lub górnych dróg moczowych. Pacjenci z mierzalną chorobą (co najmniej jedna zmiana nowotworowa możliwa do zmierzenia w obrazowaniu radiograficznym zgodnie z definicją RECIST 1.1).
7. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
8. Kohorta 1: pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami punktu kontrolnego tylko z jednego z następujących powodów: wskaźnik przesączania kłębuszkowego powyżej ≥30 ml/min i ≤ 60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta), utrata słuchu stopnia 2 lub wyższego lub Neuropatia obwodowa. Kohorta 2: pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni chemioterapią opartą na cisplatynie i inhibitorami punktów kontrolnych.
9. Nawrót w ciągu 12 miesięcy (według kryteriów RECIST wersja 1.1) od ostatniego cyklu chemioterapii lub terapii PD-1/PD-L1.
10. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v.5.0 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że działania niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub ustabilizowane podczas leczenia wspomagającego.

Kryteria wyłączenia:

1. Radioterapia, chemioterapia lub inna terapia przeciwnowotworowa < 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
2. Pacjenci leczeni wcześniej drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej.
3. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami < 4 tygodnie przed włączeniem do badania oraz osoby z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii.
4. Operacja brzucha

5. Niewłaściwa czynność narządu i szpiku kostnego, o czym świadczą:

   1. Hemoglobina
   2. HbA1c > 8%;
   3. Bezwzględna liczba neutrofili
   4. Liczba płytek krwi
   5. Stężenie triglicerydów w surowicy na czczo > 2,5 x GGN i cholesterol całkowity > 300 mg/dl. Dozwolone są leki obniżające poziom lipidów;
   6. AST (aminotransferaza asparaginianowa)/SGOT (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctanowa w surowicy) i/lub ALT (aminotransferaza alaninowa)/SGPT (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy) ≥3,0 x GGN (górna granica normy);
   7. bilirubina całkowita >1,5 x ULN (górna granica normy), u pacjentów z chorobą Gilberta > 3 mg/dl;
   8. kreatynina w surowicy >2,0 x GGN;
   9. Klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (wzór Cockrofta-Gaulta);
   10. PT (czas protrombinowy) lub INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) lub PTT (czas częściowej tromboplastyny) ≥ 1,3 x GGN.
   11. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Objawowe przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych (w przypadku klinicznego podejrzenia zajęcia ośrodkowego układu nerwowego potwierdzonego istniejącą tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym mózgu).
7. Występowanie innego nowotworu z wyjątkiem czerniaka skóry bez przerzutów, raka in situ szyjki macicy, leczonych pacjentów z przypadkowym rakiem gruczołu krokowego (pT2 (po RPE), Gleason ≤ 6) i PSA (antygen swoisty dla prostaty) ≤ 0,5 ng/ml lub nowotwór wyleczony chirurgicznie, napromienianiem małego pola lub chemioterapią
8. Nieswoiste zapalenia jelit w wywiadzie, znaczna niedrożność jelit, zaburzenia żołądkowo-jelitowe z wysokim ryzykiem perforacji lub przetoki.
9. Dowolne z następujących zdarzeń w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, operacja pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych, klinicznie objawowa i niekontrolowana choroba układu krążenia lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu (stopień 3-4).
10. Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (w tym między innymi cyklosporyna, erytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, sól fenobarbitalu z chinidyną, rytonawir, walspodar, werapamil, ziele dziurawca, ryfampicyna) lub pacjentów planujących takie leczenie. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali leczenie takimi środkami, przed włączeniem do badania wymagany jest tygodniowy okres wypłukiwania.
11. Obecnie przyjmuje jakikolwiek inny badany lek lub otrzymał badany lek w ciągu 30 dni (lub w ciągu 5-krotności okresu półtrwania tego leku) przed pierwszą dawką kabozantynibu.
12. Znaczna alergia na terapię farmaceutyczną, która w ocenie Badacza stwarza zwiększone ryzyko dla pacjenta.
13. Historia nadwrażliwości na badany produkt leczniczy lub na jakikolwiek lek o podobnej budowie chemicznej lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą obecną w postaci farmaceutycznej badanego produktu leczniczego.
14. Nadużywanie substancji czynnych (w tym czynne nadużywanie alkoholu).
15. Warunki medyczne lub psychologiczne, które mogłyby zagrozić odpowiedniemu i uporządkowanemu zakończeniu badania.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
17. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP, kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego (definiowanego jako spontaniczny brak miesiączki przez co najmniej rok) lub do trwałej sterylizacji (np. obustronne wycięcie jajników, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu)), chyba że uzyskają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu. Minimalna czułość testu ciążowego musi wynosić 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG (ludzka gonadotropina kosmówkowa).

18. Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że zgodzą się stosować wysoce skuteczną i medycznie akceptowaną metodę antykoncepcji podczas badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji to taka, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie), np.:

    1. złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji:

       • doustny
       • dopochwowe
       • przezskórne

    2. hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji:

       • doustny
       • do wstrzykiwań
       • wszczepialne
    3. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
    4. wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
    5. obustronna niedrożność jajowodów
    6. partner po wazektomii (musi być obecna i przeprowadzona ocena medyczna)
    7. abstynencji seksualnej, jeżeli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu
19. Aktywni seksualnie mężczyźni, chyba że zgodzą się na stosowanie antykoncepcji (prezerwatywa, antykoncepcja dla nieciężarnej partnerki WOCBP) ze swoimi partnerami przez cały okres badania i przez 4 miesiące po ostatniej dawce badanego leku oraz zgodzą się poinformować Badacza, jeśli odpowiednia partnerka zajdzie w ciążę w tym czasie.