Cabozantinib hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk urothelialcellecarcinom. (CabUC)

Inklusionskriterier:

1. Emnets evne til at forstå karakter, betydning og individuelle konsekvenser af kliniske forsøg.
2. Underskrevet og dateret informeret samtykke fra forsøgspersonen skal være tilgængeligt før start af eventuelle specifikke forsøgsprocedurer.
3. Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år
4. Forventet levealder ≥ 10 uger, efter bedømmelse af investigator.
5. Patienter skal kunne sluge intakte tabletter.
6. Patienter med histologi/cytologi bekræftede urothelial carcinom (UC), inklusive blandet patologi med overvejende UC, med lokalt fremskreden (T4b) eller metastatisk (lymfeknude eller visceral) UC, der stammer fra blære eller øvre urinveje. Patienter med målbar sygdom (mindst én tumorlæsion, der kan måles på røntgenbilleder som defineret af RECIST 1.1).
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status 0-1.
8. Kohorte 1: patienter, der kun er blevet forbehandlet med checkpoint-hæmmere af en af ​​følgende årsager: glomerulær filtrationshastighed mere ≥30 ml/min og ≤ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel), grad 2 eller højere høretab eller perifer neuropati. Kohorte 2: patienter, der er blevet forbehandlet med cisplatin-baseret kemoterapi og checkpoint-hæmmere.
9. Tilbagefald inden for 12 måneder (i henhold til RECIST-kriterierne version 1.1) fra sidste cyklus af kemoterapi eller PD-1/PD-L1-behandling.
10. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkningerne er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.

Eksklusionskriterier:

1. Stråling, kemoterapi eller anden kræftbehandling < 4 uger før optagelse i undersøgelsen.
2. Patienter tidligere behandlet med småmolekylære tyrosinkinasehæmmere.
3. Systemisk behandling med radionuklider < 4 uger før optagelse i studiet og forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling.
4. Abdominal kirurgi

5. Utilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som påvist af:

   1. Hæmoglobin
   2. HbA1c > 8%;
   3. Absolut neutrofiltal
   4. Blodpladetal
   5. Fastende serumtriglycerider > 2,5 x ULN og total kolesterol > 300 mg/dL. Lipidsænkende medicin er tilladt;
   6. AST (aspartat aminotransferase) /SGOT (serum glutamat oxaloacetat transaminase) og/eller ALT (alanin aminotransferase)/SGPT (serum glutamat pyruvat transaminase) ≥3,0 x ULN (øvre grænse for normal);
   7. Total bilirubin >1,5 x ULN (øvre grænse for normal) for personer med Gilberts sygdom > 3 mg/dL;
   8. Serumkreatinin >2,0 x ULN;
   9. Kreatininclearance ≤ 30 ml/min (Cockroft-Gault formel);
   10. PT (protrombintid) eller INR (internationalt normaliseret forhold) eller PTT (partiel tromboplastintid) ≥ 1,3 x ULN.
   11. Urin protein-til-kreatinin-forhold (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom (i tilfælde af klinisk mistanke om involvering af centralnervesystemet bekræftet af eksisterende CT- eller MR-scanning af hjernen).
7. Anamnese med en anden neoplasma undtagen ikke-metastatisk melanom hudkræft, carcinom in situ af livmoderhalsen, behandlede patienter med tilfældig prostatacancer (pT2 (efter RPE), Gleason ≤ 6) og PSA (prostataspecifikt antigen) ≤ 0,5 ng/ml, eller kræft helbredt ved kirurgi, lille feltstråling eller kemoterapi
8. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, betydelig tarmobstruktion, GI-lidelse med høj risiko for perforation eller fistel.
9. Enhver af følgende hændelser inden for 6 måneder før inklusion: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass-operation, klinisk symptomatisk og ukontrolleret kardiovaskulær sygdom eller klinisk signifikante arytmier (grad 3-4).
10. Samtidig behandling med stærke hæmmere af cytochrom P450 3A4 (herunder, men ikke begrænset til, cyclosporin, erythromycin, ketoconazol, itraconazol, quinidin, phenobarbitalsalt med quinidin, ritonavir, valspodar, verapamil, perikon, behandling med perikon) eller rifampic-behandling. For patienter, der modtog behandling med sådanne midler, kræves en udvaskningsperiode på en uge før indskrivning.
11. Modtager i øjeblikket ethvert andet forsøgsmiddel eller modtog et forsøgsmiddel inden for 30 dage (eller inden for 5 gange halveringstiden af ​​dette middel) før den første dosis af cabozantinib.
12. Betydelig allergi over for en farmaceutisk terapi, der efter Investigators opfattelse udgør en øget risiko for patienten.
13. Anamnese med overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller over for ethvert lægemiddel med lignende kemisk struktur eller over for ethvert hjælpestof, der findes i forsøgslægemidlets farmaceutiske form.
14. Aktivt stofmisbrug (herunder aktivt alkoholmisbrug).
15. Medicinske eller psykologiske tilstande, der ville bringe en tilstrækkelig og velordnet afslutning af forsøget i fare.
16. Kvinder, der er gravide eller ammer.
17. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP, en kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, dvs. fertile, efter menarche og indtil de bliver postmenopausale (defineret som spontan amenoré i mindst et år) eller permanent steriliseret (f.eks. bilateral ooforektomi, hysterektomi, bilateral salpingektomi)), medmindre de har en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før første dosis af cabozantinib. Den mindste følsomhed for graviditetstesten skal være 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG (humant choriongonadotropin).

18. Kvinder i den fødedygtige alder, medmindre de accepterer at praktisere en yderst effektiv og medicinsk accepteret præventionsmetode under forsøget og i 4 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en metode, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den bruges konsekvent og korrekt, såsom:

    1. kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning:

       • mundtlig
       • intravaginalt
       • transdermal

    2. hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning:

       • mundtlig
       • injicerbar
       • implanterbar
    3. intrauterin enhed (IUD)
    4. intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
    5. bilateral tubal okklusion
    6. vasektomiseret partner (medicinsk vurdering skal være til stede og foretages)
    7. seksuel afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil
19. Seksuelt aktive mandlige forsøgspersoner, medmindre de accepterer at bruge prævention (kondom, prævention til ikke-gravid WOCBP-partner) med deres partnere under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og accepterer at informere Investigator, hvis den respektive partner bliver gravid i løbet af denne tid.