Cabozantinib bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom. (CabUC)

Inclusiecriteria:

1. Vermogen van de proefpersoon om de aard, het belang en de individuele gevolgen van klinische proeven te begrijpen.
2. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming van de proefpersoon moet beschikbaar zijn vóór aanvang van specifieke onderzoeksprocedures.
3. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar
4. Levensverwachting ≥ 10 weken, naar oordeel van de Onderzoeker.
5. Patiënten moeten intacte tabletten kunnen doorslikken.
6. Patiënten met histologisch/cytologisch bevestigd urotheelcarcinoom (CU), inclusief gemengde pathologie met overwegend CU, met lokaal gevorderde (T4b) of gemetastaseerde (lymfeklier of viscerale) CU die voortkomt uit de blaas of bovenste urinewegen. Patiënten met meetbare ziekte (minstens één tumorlaesie meetbaar op radiografische beeldvorming zoals gedefinieerd door RECIST 1.1).
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Prestatiestatus 0-1.
8. Cohort 1: patiënten die voorbehandeld zijn met alleen checkpointremmers om een ​​van de volgende redenen: glomerulaire filtratiesnelheid meer ≥30 ml/min en ≤ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formule), graad 2 of hoger gehoorverlies of perifere neuropathie. Cohort 2: patiënten die zijn voorbehandeld met op cisplatine gebaseerde chemotherapie en checkpointremmers.
9. Herhaling binnen 12 maanden (volgens RECIST-criteria versie 1.1) van de laatste cyclus van chemotherapie of PD-1/PD-L1-therapie.
10. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v.5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij de bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Bestraling, chemotherapie of andere antikankertherapie < 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
2. Patiënten die eerder zijn behandeld met tyrosinekinaseremmers met een klein molecuul.
3. Systemische behandeling met radionucliden < 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, en proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties als gevolg van eerdere bestralingstherapie.
4. Abdominale chirurgie

5. Inadequate orgaan- en beenmergfunctie zoals blijkt uit:

   1. Hemoglobine
   2. HbA1c > 8%;
   3. Absoluut aantal neutrofielen
   4. Aantal bloedplaatjes
   5. Nuchtere serumtriglyceriden > 2,5 x ULN en totaal cholesterol > 300 mg/dL. Lipidenverlagende medicatie is toegestaan;
   6. AST (aspartaataminotransferase) /SGOT (serumglutamaatoxaloacetaattransaminase) en/of ALT (alanineaminotransferase)/SGPT (serumglutamaatpyruvaattransaminase) ≥3,0 x ULN (bovengrens van normaal);
   7. Totaal bilirubine > 1,5 x ULN (bovengrens van normaal), voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert > 3 mg/dL;
   8. Serumcreatinine >2,0 x ULN;
   9. Creatinineklaring ≤ 30 ml/min (Cockroft-Gault-formule);
   10. PT (protrombinetijd) of INR (international normalised ratio) of PTT (partiële tromboplastinetijd) ≥ 1,3 x ULN.
   11. Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte (in geval van klinische verdenking van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bevestigd door bestaande CT- of MRI-scan van de hersenen).
7. Voorgeschiedenis van een ander neoplasma behalve niet-gemetastaseerde melanoom huidkanker, carcinoma in situ van de cervix, behandelde patiënten met incidentele prostaatkanker (pT2 (na RPE), Gleason ≤ 6) en PSA (prostaatspecifiek antigeen) ≤ 0,5 ng/ml, of kanker genezen door chirurgie, kleine veldstraling of chemotherapie
8. Geschiedenis van inflammatoire darmziekte, significante darmobstructie, gastro-intestinale aandoening met een hoog risico op perforatie of fistel.
9. Een van de volgende gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan opname: myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypassoperatie, klinisch symptomatische en ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte, of klinisch significante aritmieën (graad 3-4).
10. Gelijktijdige behandeling met sterke remmers van cytochroom P450 3A4 (inclusief maar niet beperkt tot ciclosporine, erytromycine, ketoconazol, itraconazol, kinidine, fenobarbitalzout met kinidine, ritonavir, valspodar, verapamil, sint-janskruid, rifampicine) of patiënten die van plan zijn deze behandelingen te krijgen. Voor patiënten die met dergelijke middelen werden behandeld, is een wash-outperiode van een week vereist voorafgaand aan inschrijving.
11. Krijgt momenteel een ander onderzoeksmiddel of kreeg een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen (of binnen 5 keer de halfwaardetijd van dit middel) vóór de eerste dosis cabozantinib.
12. Aanzienlijke allergie voor een farmaceutische therapie die naar het oordeel van de Onderzoeker een verhoogd risico voor de patiënt vormt.
13. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het geneesmiddel voor onderzoek of voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of voor een hulpstof die aanwezig is in de farmaceutische vorm van het geneesmiddel voor onderzoek.
14. Actief middelenmisbruik (inclusief actief alcoholmisbruik).
15. Medische of psychische aandoeningen die een adequate en ordelijke afronding van het onderzoek in gevaar kunnen brengen.
16. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
17. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP, een vrouw wordt beschouwd als vruchtbaar, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt (gedefinieerd als spontane amenorroe gedurende minstens een jaar) of permanent gesteriliseerd (bijv. bilaterale ovariëctomie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie)), tenzij ze een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib. De minimale gevoeligheid van de zwangerschapstest moet 25 IE/L of equivalente eenheden HCG (humaan choriongonadotrofine) zijn.

18. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij ze ermee instemmen een zeer effectieve en medisch aanvaarde anticonceptiemethode toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een zeer effectieve methode van anticonceptie wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik, zoals:

    1. gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie:

       • oraal
       • intravaginaal
       • transdermaal

    2. hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie:

       • oraal
       • injecteerbaar
       • implanteerbaar
    3. spiraaltje (IUD)
    4. intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
    5. bilaterale occlusie van de eileiders
    6. gesteriliseerde partner (medische beoordeling moet aanwezig en gedaan zijn)
    7. seksuele onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon
19. Seksueel actieve mannelijke proefpersonen, tenzij ze ermee instemmen anticonceptie (condoom, anticonceptie voor niet-zwangere WOCBP-partner) te gebruiken met hun partners gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en ermee instemmen de onderzoeker te informeren als de respectieve partner zwanger wordt gedurende deze periode.