Кабозантиниб у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиально-клеточным раком. (CabUC)

Критерии включения:

1. Способность субъекта понимать характер, важность и индивидуальные последствия клинического испытания.
2. Подписанное и датированное информированное согласие субъекта должно быть доступно до начала любых конкретных процедур исследования.
3. Пациенты мужского или женского пола ≥ 18 лет
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 10 недель, по решению исследователя.
5. Пациенты должны иметь возможность проглатывать неповрежденные таблетки.
6. Пациенты с гистологически/цитологически подтвержденным уротелиальным раком (ЯК), включая смешанную патологию с преимущественно ЯК, с местнораспространенным (T4b) или метастатическим (лимфоузлы или висцеральный) ЯК, возникающим из мочевого пузыря или верхних мочевыводящих путей. Пациенты с поддающимся измерению заболеванием (как минимум одно опухолевое поражение, поддающееся измерению на рентгенограмме в соответствии с определением RECIST 1.1).
7. ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) Состояние эффективности 0-1.
8. Группа 1: пациенты, получавшие предварительное лечение ингибиторами контрольных точек только по одной из следующих причин: скорость клубочковой фильтрации более ≥30 мл/мин и ≤ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта), потеря слуха 2 степени или выше или периферическая невропатия. Когорта 2: пациенты, предварительно получавшие химиотерапию на основе цисплатина и ингибиторы контрольных точек.
9. Рецидив в течение 12 месяцев (по критериям RECIST версии 1.1) после последнего цикла химиотерапии или терапии PD-1/PD-L1.
10. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v.5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда побочные эффекты являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.

Критерий исключения:

1. Лучевая, химиотерапия или другая противораковая терапия менее чем за 4 недели до включения в исследование.
2. Пациенты, ранее получавшие низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы.
3. Системное лечение радионуклидами менее чем за 4 недели до включения в исследование и субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии.
4. Абдоминальная хирургия

5. Неадекватная функция органов и костного мозга, о чем свидетельствуют:

   1. гемоглобин
   2. HbA1c > 8%;
   3. Абсолютное количество нейтрофилов
   4. Количество тромбоцитов
   5. Триглицериды сыворотки натощак > 2,5 x ULN и общий холестерин > 300 мг/дл. разрешены гиполипидемические препараты;
   6. АСТ (аспартатаминотрансфераза)/SGOT (сывороточная глутаматоксалоацетаттрансаминаза) и/или АЛТ (аланинаминотрансфераза)/SGPT (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза) ≥3,0 x ULN (верхний предел нормы);
   7. Общий билирубин > 1,5 x ВГН (верхний предел нормы), для субъектов с болезнью Жильбера > 3 мг/дл;
   8. креатинин сыворотки >2,0 x ULN;
   9. Клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин (формула Кокрофта-Голта);
   10. ПВ (протромбиновое время) или МНО (международное нормализованное отношение) или ЧТВ (частичное тромбопластиновое время) ≥ 1,3 x ВГН.
   11. Отношение белка к креатинину в моче (UPCR) > 1 мг/мг (> 113,2 мг/ммоль)
6. Симптоматические метастазы в головной мозг или лептоменингеальное заболевание (в случае клинического подозрения на поражение центральной нервной системы, подтвержденного существующей КТ или МРТ головного мозга).
7. Наличие в анамнезе другого новообразования, кроме неметастатического меланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, леченных пациентов со случайным раком предстательной железы (рТ2 (после РПЭ), Глисона ≤ 6) и ПСА (специфический антиген простаты) ≤ 0,5 нг/мл, или рак, излеченный хирургическим путем, облучением в малом поле или химиотерапией
8. Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе, выраженная кишечная непроходимость, желудочно-кишечные расстройства с высоким риском перфорации или свищей.
9. Любое из следующих событий в течение 6 месяцев до включения: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, клинически симптоматическое и неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание или клинически значимые аритмии (степень 3-4).
10. Параллельное лечение сильными ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (включая, помимо прочего, циклоспорин, эритромицин, кетоконазол, итраконазол, хинидин, фенобарбиталовую соль с хинидином, ритонавир, валсподар, верапамил, зверобой продырявленный, рифампицин) или пациентов, планирующих получать эти виды лечения. Для пациентов, получавших лечение такими агентами, перед включением в исследование требуется недельный период вымывания.
11. В настоящее время получает любой другой исследуемый препарат или получал исследуемый препарат в течение 30 дней (или в течение 5-кратного периода полувыведения этого препарата) до первой дозы кабозантиниба.
12. Значительная аллергия на фармацевтическую терапию, которая, по мнению исследователя, представляет повышенный риск для пациента.
13. История гиперчувствительности к исследуемому лекарственному средству или к любому лекарственному средству с аналогичной химической структурой или к любому вспомогательному веществу, присутствующему в фармацевтической форме исследуемого лекарственного средства.
14. Злоупотребление психоактивными веществами (включая активное злоупотребление алкоголем).
15. Медицинские или психологические состояния, которые могут поставить под угрозу адекватное и упорядоченное завершение исследования.
16. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
17. Женщины детородного возраста (WOCBP, женщина считается детородной, т.е. фертильной, после менархе и до постменопаузы (определяется как спонтанная аменорея в течение как минимум года) или постоянно стерилизованной (например, двусторонняя овариэктомия, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия)), за исключением случаев, когда в течение 7 дней до приема первой дозы кабозантиниба у них отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче. Минимальная чувствительность теста на беременность должна составлять 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ (хорионического гонадотропина человека).

18. Женщины детородного возраста, если они не согласятся использовать высокоэффективный и принятый с медицинской точки зрения метод контрацепции во время исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании, например:

    1. комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции:

       • устный
       • интравагинальный
       • трансдермальный

    2. Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции:

       • устный
       • инъекционный
       • имплантируемый
    3. внутриматочная спираль (ВМС)
    4. внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
    5. двусторонняя трубная окклюзия
    6. партнер, подвергшийся вазэктомии (должно быть проведено медицинское обследование)
    7. сексуальное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта
19. Сексуально активные субъекты мужского пола, если они не соглашаются использовать средства контрацепции (презерватив, средства контрацепции для небеременных партнеров WOCBP) со своими партнерами на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и соглашаются информировать исследователя, если соответствующий партнер забеременеет. в течение этого времени.