Kabotsantinibi potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen uroteelisolusyöpä. (CabUC)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavan kyky ymmärtää kliinisen tutkimuksen luonne, merkitys ja yksilölliset seuraukset.
2. Allekirjoitetun ja päivätyn koehenkilön tietoon perustuva suostumus on oltava saatavilla ennen erityisten koemenettelyjen aloittamista.
3. Mies- tai naispotilaat ≥ 18 vuotta
4. Elinajanodote ≥ 10 viikkoa, tutkijan arvion mukaan.
5. Potilaiden on voitava niellä ehjät tabletit.
6. Potilaat, joilla on histologia/sytologia varmistettu uroteelisyövän (UC), mukaan lukien sekapatologia, johon liittyy pääasiassa UC, paikallisesti edennyt (T4b) tai metastaattinen (imusolmuke tai viskeraalinen) UC, joka johtuu virtsarakosta tai ylemmistä virtsateistä. Potilaat, joilla on mitattavissa oleva sairaus (vähintään yksi kasvainleesio, joka on mitattavissa röntgenkuvauksella RECIST 1.1:n määritelmän mukaisesti).
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila 0-1.
8. Kohortti 1: potilaat, joita on esikäsitelty tarkistuspisteen estäjillä vain jostakin seuraavista syistä: glomerulusten suodatusnopeus enemmän ≥30 ml/min ja ≤ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava), aste 2 tai korkeampi kuulonmenetys tai perifeerinen neuropatia. Kohortti 2: potilaat, joita on esikäsitelty sisplatiinipohjaisella kemoterapialla ja tarkistuspisteestäjillä.
9. Uusiutuminen 12 kuukauden sisällä (RECIST-kriteerien version 1.1 mukaan) viimeisestä kemoterapia- tai PD-1/PD-L1-hoitojaksosta.
10. Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v.5.0 aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät sivuvaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sädehoito, kemoterapia tai muu syövän vastainen hoito < 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
2. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu pienimolekyylisillä tyrosiinikinaasin estäjillä.
3. Systeeminen hoito radionuklideilla < 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista ja henkilöt, joilla on kliinisesti merkittäviä komplikaatioita aiemmasta sädehoidosta.
4. Vatsan leikkaus

5. Riittämätön elinten ja luuytimen toiminta, josta on osoituksena:

   1. Hemoglobiini
   2. HbA1c > 8 %;
   3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä
   4. Verihiutaleiden määrä
   5. Seerumin paastotriglyseridit > 2,5 x ULN ja kokonaiskolesteroli > 300 mg/dl. Lipidejä alentavat lääkkeet ovat sallittuja;
   6. AST (aspartaattiaminotransferaasi) /SGOT (seerumin glutamaattioksaloasetaattitransaminaasi) ja/tai ALT (alaniiniaminotransferaasi)/SGPT (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi) ≥3,0 x ULN (normaalin yläraja);
   7. Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN (normaalin yläraja), koehenkilöillä, joilla on Gilbertin tauti > 3 mg/dl;
   8. Seerumin kreatiniini > 2,0 x ULN;
   9. kreatiniinipuhdistuma ≤ 30 ml/min (Cockroft-Gault-kaava);
   10. PT (protrombiiniaika) tai INR (kansainvälinen normalisoitu suhde) tai PTT (osittainen tromboplastiiniaika) ≥ 1,3 x ULN.
   11. Virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Oireiset aivometastaasit tai leptomeningeaalinen sairaus (jos kliinisesti epäillään keskushermostoon liittyvää toimintaa, joka on vahvistettu olemassa olevalla aivojen CT- tai MRI-skannauksella).
7. Aiempi muu kasvain paitsi ei-metastaattinen melanooma ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, hoidetut potilaat, joilla on satunnainen eturauhassyöpä (pT2 (RPE:n jälkeen), Gleason ≤ 6) ja PSA (eturauhasspesifinen antigeeni) ≤ 0,5 ng/ml, tai syöpä, joka on parannettu leikkauksella, pienikenttäsäteilyllä tai kemoterapialla
8. Aiempi tulehduksellinen suolistosairaus, merkittävä suolitukos, ruoansulatuskanavan häiriö, johon liittyy suuri perforaatio- tai fisteliriski.
9. Mikä tahansa seuraavista tapahtumista 6 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, kliinisesti oireinen ja hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus tai kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (asteet 3-4).
10. Samanaikainen hoito sytokromi P450 3A4:n vahvoilla estäjillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, syklosporiini, erytromysiini, ketokonatsoli, itrakonatsoli, kinidiini, fenobarbitaalisuola kinidiinin kanssa, ritonaviiri, valspodar, verapamiili, mäkikuisma) tai potilaat, jotka saavat näitä hoitoja, rifampi. Potilailta, jotka ovat saaneet hoitoa tällaisilla aineilla, vaaditaan viikon pesujakso ennen ilmoittautumista.
11. Saat tällä hetkellä mitä tahansa muuta tutkimusainetta tai saanut tutkittavaa ainetta 30 päivän sisällä (tai 5 kertaa tämän aineen puoliintumisajan sisällä) ennen ensimmäistä kabotsantinibi-annosta.
12. Merkittävä allergia lääkehoidolle, joka tutkijan mielestä lisää potilaalle riskiä.
13. Aiempi yliherkkyys tutkittavalle lääkkeelle tai mille tahansa lääkkeelle, jolla on samanlainen kemiallinen rakenne, tai jollekin tutkittavan lääkkeen farmaseuttisessa muodossa olevalle apuaineelle.
14. Vaikuttavien aineiden väärinkäyttö (mukaan lukien aktiivinen alkoholin väärinkäyttö).
15. Lääketieteelliset tai psykologiset tilat, jotka vaarantaisivat kokeen asianmukaisen ja asianmukaisen loppuun saattamisen.
16. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
17. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP, naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä eli hedelmällinen, kuukautisten alkamisen jälkeen ja siihen asti, kunnes hän tulee postmenopausaaliseksi (määritelty spontaaniksi amenorreaksi vähintään vuoden ajan) tai pysyvästi steriloituna (esim. kahdenvälinen munanpoisto, kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia)), ellei heillä ole negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta. Raskaustestin herkkyyden tulee olla vähintään 25 IU/l tai vastaava yksikkö HCG:tä (ihmisen koriongonadotropiinia).

18. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, elleivät he suostu käyttämään erittäin tehokasta ja lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään menetelmäksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten:

    1. Yhdistelmä (estrogeenia ja progestogeenia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon:

       • oraalinen
       • intravaginaalinen
       • ihon läpi

    2. pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon:

       • oraalinen
       • ruiskeena
       • implantoitava
    3. kohdunsisäinen laite (IUD)
    4. kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
    5. kahdenvälinen munanjohtimen tukos
    6. kumppani, jolle on tehty vasektomia (lääkärinarviointi on oltava paikalla ja tehtävä)
    7. seksuaalisesta pidättymisestä, kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa
19. Seksuaalisesti aktiiviset miespuoliset koehenkilöt, elleivät he suostu käyttämään ehkäisyä (kondomi, ehkäisy ei-raskaana oleville WOCBP-kumppanille) koko tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja suostuvat ilmoittamaan tutkijalle, jos vastaava kumppani tulee raskaaksi tänä aikana.