Cabozantinib chez les patients atteints d'un carcinome à cellules urothéliales localement avancé ou métastatique. (CabUC)

Critère d'intégration:

1. Capacité du sujet à comprendre la nature, l'importance et les conséquences individuelles de l'essai clinique.
2. Le consentement éclairé signé et daté du sujet doit être disponible avant le début de toute procédure d'essai spécifique.
3. Patients masculins ou féminins ≥ 18 ans
4. Espérance de vie ≥ 10 semaines, selon le jugement de l'investigateur.
5. Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés intacts.
6. Patients atteints d'un carcinome urothélial (CU) confirmé par histologie/cytologie, y compris une pathologie mixte avec une CU prédominante, avec une CU localement avancée (T4b) ou métastatique (ganglionnaire ou viscérale) provenant de la vessie ou des voies urinaires supérieures. Patients atteints d'une maladie mesurable (au moins une lésion tumorale mesurable sur l'imagerie radiographique telle que définie par RECIST 1.1).
7. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
8. Cohorte 1 : patients ayant été prétraités avec des inhibiteurs de point de contrôle uniquement pour l'une des raisons suivantes : débit de filtration glomérulaire supérieur ≥30 ml/min et ≤ 60 ml/min (formule de Cockcroft-Gault), perte auditive de grade 2 ou plus ou neuropathie périphérique. Cohorte 2 : patients ayant été prétraités par une chimiothérapie à base de cisplatine et des inhibiteurs de points de contrôle.
9. Récidive dans les 12 mois (selon les critères RECIST version 1.1) à partir du dernier cycle de chimiothérapie ou de thérapie PD-1/PD-L1.
10. Rétablissement à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v.5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les effets secondaires ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.

Critère d'exclusion:

1. Radiothérapie, chimiothérapie ou autre traitement anticancéreux < 4 semaines avant l'inscription à l'étude.
2. Patients précédemment traités avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules.
3. Traitement systémique avec des radionucléides < 4 semaines avant l'inscription à l'étude, et sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure.
4. Chirurgie abdominale

5. Fonction inadéquate des organes et de la moelle osseuse, comme en témoignent :

   1. Hémoglobine
   2. HbA1c > 8 % ;
   3. Nombre absolu de neutrophiles
   4. La numération plaquettaire
   5. Triglycérides sériques à jeun > 2,5 x LSN et cholestérol total > 300 mg/dL. Les médicaments hypolipémiants sont autorisés ;
   6. AST (aspartate aminotransférase)/SGOT (glutamate oxaloacétate transaminase sérique) et/ou ALT (alanine aminotransférase)/SGPT (glutamate pyruvate transaminase sérique) ≥ 3,0 x LSN (limite supérieure de la normale) ;
   7. Bilirubine totale > 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale), pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert > 3 mg/dL ;
   8. Créatinine sérique > 2,0 x LSN ;
   9. Clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min (formule de Cockroft-Gault);
   10. PT (temps de prothrombine) ou INR (rapport normalisé international) ou PTT (temps de thromboplastine partielle) ≥ 1,3 x LSN.
   11. Rapport protéine/créatinine urinaire (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Métastases cérébrales symptomatiques ou maladie leptoméningée (en cas de suspicion clinique d'atteinte du système nerveux central confirmée par une TDM ou une IRM cérébrale existante).
7. Antécédents d'une autre tumeur à l'exception des cancers de la peau mélanome non métastatique, carcinome in situ du col de l'utérus, patients traités avec un cancer de la prostate accidentel (pT2 (après RPE), Gleason ≤ 6) et PSA (antigène spécifique de la prostate) ≤ 0,5 ng/mL, ou cancer guéri par la chirurgie, la radiothérapie à petit champ ou la chimiothérapie
8. Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, occlusion intestinale importante, trouble gastro-intestinal avec un risque élevé de perforation ou de fistule.
9. L'un des événements suivants dans les 6 mois précédant l'inclusion : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, maladie cardiovasculaire cliniquement symptomatique et non contrôlée ou arythmies cliniquement significatives (grade 3-4).
10. Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la cyclosporine, l'érythromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, la quinidine, le sel de phénobarbital avec quinidine, le ritonavir, le valspodar, le vérapamil, le millepertuis, la rifampicine) ou les patients prévoyant de recevoir ces traitements. Pour les patients qui recevaient un traitement avec de tels agents, une période de sevrage d'une semaine est requise avant l'inscription.
11. Recevant actuellement tout autre agent expérimental ou ayant reçu un agent expérimental dans les 30 jours (ou dans les 5 fois la demi-vie de cet agent) avant la première dose de cabozantinib.
12. Allergie importante à un traitement pharmaceutique qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque accru pour le patient.
13. Antécédents d'hypersensibilité au médicament expérimental ou à tout médicament de structure chimique similaire ou à tout excipient présent dans la forme pharmaceutique du médicament expérimental.
14. Abus de substances actives (y compris l'abus d'alcool actif).
15. Conditions médicales ou psychologiques qui compromettraient la réalisation adéquate et ordonnée de l'essai.
16. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
17. Femmes en âge de procréer (WOCBP, une femme est considérée comme en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique (définie comme une aménorrhée spontanée pendant au moins un an) ou stérilisée de façon permanente (par ex. ovariectomie bilatérale, hystérectomie, salpingectomie bilatérale)), sauf si elles ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib. La sensibilité minimale du test de grossesse doit être de 25 UI/L ou d'unités équivalentes d'HCG (gonadotrophine chorionique humaine).

18. Femmes en âge de procréer, à moins qu'elles n'acceptent de pratiquer une méthode de contraception hautement efficace et médicalement acceptée pendant l'essai et pendant 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Une méthode de contraception très efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte, par exemple :

    1. contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation :

       • oral
       • intravaginal
       • transdermique

    2. contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation :

       • oral
       • injectable
       • implantable
    3. dispositif intra-utérin (DIU)
    4. système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
    5. occlusion tubaire bilatérale
    6. partenaire vasectomisé (une évaluation médicale doit être présente et effectuée)
    7. abstinence sexuelle lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet
19. - Sujets masculins sexuellement actifs, à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser une contraception (préservatif, contraception pour partenaire WOCBP non enceinte) avec leurs partenaires tout au long de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de médicament à l'étude et acceptent d'informer l'investigateur si le partenaire respectif devient enceinte pendant ce temps.