Cabozantinib in pazienti con carcinoma a cellule uroteliali localmente avanzato o metastatico. (CabUC)

Criterio di inclusione:

1. Capacità del soggetto di comprendere la natura, l'importanza e le conseguenze individuali della sperimentazione clinica.
2. Il consenso informato firmato e datato del soggetto deve essere disponibile prima dell'inizio di qualsiasi specifica procedura di sperimentazione.
3. Pazienti maschi o femmine ≥ 18 anni
4. Aspettativa di vita ≥ 10 settimane, a giudizio dello sperimentatore.
5. I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intatte.
6. Pazienti con carcinoma uroteliale (CU) confermato istologicamente/citologicamente, inclusa patologia mista con CU prevalentemente, con CU localmente avanzato (T4b) o metastatico (linfonodo o viscerale) derivante dalla vescica o dalle vie urinarie superiori. Pazienti con malattia misurabile (almeno una lesione tumorale misurabile su immagini radiografiche come definito da RECIST 1.1).
7. Stato delle prestazioni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
8. Coorte 1: pazienti che sono stati pretrattati con inibitori del checkpoint solo per uno dei seguenti motivi: velocità di filtrazione glomerulare maggiore ≥30 ml/min e ≤ 60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault), perdita dell'udito di grado 2 o superiore o neuropatia periferica. Coorte 2: pazienti che sono stati pretrattati con chemioterapia a base di cisplatino e inibitori del checkpoint.
9. Recidiva entro 12 mesi (secondo i criteri RECIST versione 1.1) dall'ultimo ciclo di chemioterapia o terapia PD-1/PD-L1.
10. Ripristino al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli effetti collaterali non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.

Criteri di esclusione:

1. Radiazioni, chemioterapia o altra terapia antitumorale <4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
2. Pazienti precedentemente trattati con inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole.
3. Trattamento sistemico con radionuclidi <4 settimane prima dell'arruolamento nello studio e soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia.
4. Chirurgia addominale

5. Funzione inadeguata degli organi e del midollo osseo come evidenziato da:

   1. Emoglobina
   2. HbA1c > 8%;
   3. Conta assoluta dei neutrofili
   4. Conta piastrinica
   5. Trigliceridi sierici a digiuno > 2,5 x ULN e colesterolo totale > 300 mg/dL. Sono consentiti farmaci ipolipemizzanti;
   6. AST (aspartato aminotransferasi)/SGOT (siero glutammato ossalacetato transaminasi) e/o ALT (alanina aminotransferasi)/SGPT (siero glutammato piruvato transaminasi) ≥3,0 x ULN (limite superiore della norma);
   7. Bilirubina totale > 1,5 x ULN (limite superiore della norma), per i soggetti con malattia di Gilbert > 3 mg/dL;
   8. Creatinina sierica >2,0 x ULN;
   9. Clearance della creatinina ≤ 30 ml/min (formula di Cockroft-Gault);
   10. PT (tempo di protrombina) o INR (rapporto internazionale normalizzato) o PTT (tempo di tromboplastina parziale) ≥ 1,3 x ULN.
   11. Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea (in caso di sospetto clinico di coinvolgimento del sistema nervoso centrale confermato da TAC o risonanza magnetica esistente del cervello).
7. Storia di un'altra neoplasia ad eccezione dei tumori cutanei da melanoma non metastatico, carcinoma in situ della cervice, pazienti trattati con carcinoma prostatico incidentale (pT2 (dopo RPE), Gleason ≤ 6) e PSA (antigene prostatico specifico) ≤ 0,5 ng/mL, o cancro curato con intervento chirurgico, radiazioni a piccolo campo o chemioterapia
8. Storia di malattia infiammatoria intestinale, significativa ostruzione intestinale, disturbo gastrointestinale con alto rischio di perforazione o fistola.
9. Uno qualsiasi dei seguenti eventi entro 6 mesi prima dell'inclusione: infarto del miocardio, angina grave/instabile, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico/periferico, malattia cardiovascolare clinicamente sintomatica e non controllata o aritmie clinicamente significative (grado 3-4).
10. Trattamento concomitante con forti inibitori del citocromo P450 3A4 (inclusi ma non limitati a ciclosporina, eritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, chinidina, sale fenobarbitale con chinidina, ritonavir, valspodar, verapamil, erba di San Giovanni, rifampicina) o pazienti che intendono ricevere questi trattamenti. Per i pazienti che stavano ricevendo un trattamento con tali agenti, è richiesto un periodo di sospensione di una settimana prima dell'arruolamento.
11. Attualmente riceve qualsiasi altro agente sperimentale o ha ricevuto un agente sperimentale entro 30 giorni (o entro 5 volte l'emivita di questo agente) prima della prima dose di cabozantinib.
12. Allergia significativa a una terapia farmaceutica che, a parere dello sperimentatore, comporta un aumento del rischio per il paziente.
13. Storia di ipersensibilità al medicinale sperimentale o a qualsiasi farmaco con struttura chimica simile o a qualsiasi eccipiente presente nella forma farmaceutica del medicinale sperimentale.
14. Abuso di sostanze attive (compreso l'abuso attivo di alcol).
15. Condizioni mediche o psicologiche che pregiudicherebbero un adeguato e ordinato svolgimento del processo.
16. Donne in gravidanza o allattamento.
17. Donne in età fertile (WOCBP, una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino al raggiungimento della post-menopausa (definita come amenorrea spontanea da almeno un anno) o permanentemente sterilizzata (es. ovariectomia bilaterale, isterectomia, salpingectomia bilaterale)), a meno che non abbiano un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib. La sensibilità minima del test di gravidanza deve essere di 25 IU/L o unità equivalenti di HCG (gonadotropina corionica umana).

18. - Donne in eta' fertile, a meno che non accettino di praticare un metodo contraccettivo altamente efficace e accettato dal punto di vista medico durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto come:

    1. contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:

       • orale
       • intravaginale
       • transdermico

    2. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione:

       • orale
       • iniettabile
       • impiantabile
    3. dispositivo intrauterino (IUD)
    4. sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
    5. occlusione tubarica bilaterale
    6. partner vasectomizzato (la valutazione medica deve essere presente e fatta)
    7. l'astinenza sessuale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto
19. Soggetti maschi sessualmente attivi, a meno che non accettino di utilizzare la contraccezione (preservativo, contraccezione per partner WOCBP non gravidi) con i loro partner durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio e accettino di informare lo Sperimentatore se il rispettivo partner rimane incinta durante questo periodo.