Cabozantinib hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk urotelcellekarsinom. (CabUC)

Inklusjonskriterier:

1. Emnets evne til å forstå natur, betydning og individuelle konsekvenser av klinisk utprøving.
2. Signert og datert informert samtykke fra forsøkspersonen må være tilgjengelig før oppstart av noen spesifikke prøveprosedyrer.
3. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år
4. Forventet levealder ≥ 10 uker, etter vurdering fra etterforskeren.
5. Pasienter må kunne svelge intakte tabletter.
6. Pasienter med histologi/cytologi bekreftet urotelialt karsinom (UC) inkludert blandet patologi med hovedsakelig UC, med lokalt avansert (T4b) eller metastatisk (lymfeknute eller visceral) UC som oppstår fra blære eller øvre urinveier. Pasienter med målbar sykdom (minst én tumorlesjon målbar på røntgenbilde som definert av RECIST 1.1).
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Ytelsesstatus 0-1.
8. Kohort 1: pasienter som har blitt forhåndsbehandlet med sjekkpunkthemmere kun av én av følgende årsaker: glomerulær filtrasjonshastighet mer ≥30 ml/min og ≤ 60 ml/min (Cockcroft-Gault formel), grad 2 eller høyere hørselstap eller perifer nevropati. Kohort 2: pasienter som har blitt forhåndsbehandlet med cisplatinbasert kjemoterapi og sjekkpunkthemmere.
9. Residiv innen 12 måneder (i henhold til RECIST-kriteriene versjon 1.1) fra siste syklus med kjemoterapi eller PD-1/PD-L1-behandling.
10. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Stråling, kjemoterapi eller annen kreftbehandling < 4 uker før innmelding i studien.
2. Pasienter tidligere behandlet med småmolekylære tyrosinkinasehemmere.
3. Systemisk behandling med radionuklider < 4 uker før innmelding i studien, og personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling.
4. Abdominal kirurgi

5. Utilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som dokumentert av:

   1. Hemoglobin
   2. HbA1c > 8 %;
   3. Absolutt nøytrofiltall
   4. Antall blodplater
   5. Fastende serumtriglyserider > 2,5 x ULN og totalkolesterol > 300 mg/dL. Lipidsenkende medisiner er tillatt;
   6. AST (aspartataminotransferase) /SGOT (serumglutamatoksaloacetattransaminase) og/eller ALT (alaninaminotransferase)/SGPT (serumglutamatpyruvattransaminase) ≥3,0 x ULN (øvre normalgrense);
   7. Totalt bilirubin >1,5 x ULN (øvre normalgrense), for personer med Gilberts sykdom > 3 mg/dL;
   8. Serumkreatinin >2,0 x ULN;
   9. Kreatininclearance ≤ 30 ml/min (Cockroft-Gault-formel);
   10. PT (protrombintid) eller INR (international normalized ratio) eller PTT (partiell tromboplastintid) ≥ 1,3 x ULN.
   11. Urin protein-til-kreatinin-forhold (UPCR) > 1 mg/mg (> 113,2 mg/mmol)
6. Symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom (ved klinisk mistanke om involvering av sentralnervesystemet bekreftet av eksisterende CT- eller MR-skanning av hjernen).
7. Anamnese med annen neoplasma unntatt ikke-metastatisk melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen, behandlede pasienter med tilfeldig prostatakreft (pT2 (etter RPE), Gleason ≤ 6) og PSA (prostataspesifikt antigen) ≤ 0,5 ng/ml, eller kreft kurert ved kirurgi, småfeltsstråling eller kjemoterapi
8. Anamnese med inflammatorisk tarmsykdom, betydelig tarmobstruksjon, GI-lidelse med høy risiko for perforering eller fistel.
9. Enhver av følgende hendelser innen 6 måneder før inkludering: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass-operasjon, klinisk symptomatisk og ukontrollert kardiovaskulær sykdom eller klinisk signifikante arytmier (grad 3-4).
10. Samtidig behandling med sterke hemmere av cytokrom P450 3A4 (inkludert men ikke begrenset til ciklosporin, erytromycin, ketokonazol, itrakonazol, kinidin, fenobarbitalsalt med kinidin, ritonavir, valspodar, verapamil, johannesurt-behandling) eller planlegger å få disse behandlinger med rifampic. For pasienter som mottok behandling med slike midler, kreves det en ukes utvaskingsperiode før påmelding.
11. Får for tiden et annet undersøkelsesmiddel eller mottok et undersøkelsesmiddel innen 30 dager (eller innen 5 ganger halveringstiden til dette midlet) før den første dosen av cabozantinib.
12. Betydelig allergi mot en farmasøytisk behandling som etter utrederens mening utgjør en økt risiko for pasienten.
13. Anamnese med overfølsomhet overfor utprøvingspreparatet eller for et hvilket som helst legemiddel med lignende kjemisk struktur eller til ethvert hjelpestoff som finnes i den farmasøytiske formen av testpreparatet.
14. Aktivt rusmisbruk (inkludert aktivt alkoholmisbruk).
15. Medisinske eller psykologiske tilstander som vil sette en adekvat og ryddig gjennomføring av rettssaken i fare.
16. Kvinner som er gravide eller ammer.
17. Kvinner i fertil alder (WOCBP, en kvinne anses som fertile, etter menarche og inntil de blir postmenopausale (definert som spontan amenoré i minst ett år) eller permanent sterilisert (f.eks. bilateral ooforektomi, hysterektomi, bilateral salpingektomi)), med mindre de har en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før første dose av cabozantinib. Minste sensitivitet for graviditetstesten må være 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG (humant koriongonadotropin).

18. Kvinner i fertil alder, med mindre de godtar å praktisere en svært effektiv og medisinsk akseptert prevensjonsmetode under utprøving og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, for eksempel:

    1. kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:

       • muntlig
       • intravaginalt
       • transdermal

    2. hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning:

       • muntlig
       • injiserbar
       • implanterbar
    3. intrauterin enhet (IUD)
    4. intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
    5. bilateral tubal okklusjon
    6. vasektomisert partner (medisinsk vurdering må være tilstede og gjøres)
    7. seksuell avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget
19. Seksuelt aktive mannlige forsøkspersoner, med mindre de samtykker i å bruke prevensjon (kondom, prevensjon for ikke-gravide WOCBP-partner) med sine partnere gjennom hele studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet og samtykker i å informere etterforskeren hvis den respektive partneren blir gravid i løpet av denne tiden.