Nyílt, II. fázisú vizsgálat az AZD4635-ről prosztatarákos betegeken

Bevonási kritériumok minden beteg számára az összes modulban:

1. Aláírt és keltezett, írásos, tájékozott beleegyező nyilatkozat biztosítása bármely kötelező vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt
2. A résztvevőnek legalább 18 évesnek kell lennie az informatikai hozzájárulási űrlap (ICF) aláírásának időpontjában.
3. A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt prosztatarákban kell lenniük
4. A résztvevőknek korábban standard gondozási terápiában kell részesülniük és előrehaladniuk kell.
5. A résztvevőknek képesnek kell lenniük archív tumorszövet-minta benyújtására. Ha nem áll rendelkezésre archív tumorszövet, akkor friss tumorbiopsziából származó szövetre van szükség.
6. Minden résztvevőnek rendelkeznie kell a betegség helyével, amely biztonságosan hozzáférhető biopsziához (párosítva), hacsak nincs elegendő párosított minta az elemzéshez. Hozzáférhető elváltozások azok, amelyek biopsziás (szűréskor) és ismételhető biopsziával (2 hetes AZD4635 terápia után), hacsak nem klinikailag ellenjavallt. A páros biopsziák biztosítását szorosan ellenőrizni fogják, hogy biztosítsák a kívánt számú biopsziás résztvevőt, és a vizsgálók mindig tisztában legyenek ezzel a követelménysel.
7. A mérhető betegségben szenvedő résztvevőknek legalább 1 dokumentált elváltozással kell rendelkezniük akár csontfelvételen, akár számítógépes tomográfiás (CT)/mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) végzett vizsgálaton, amely követhető a válaszadásra és alkalmas ismételt mérésre, vagy a résztvevőknek nem mérhető a betegség mérhető PSA-nak ≥1,0 ​​ng/ml-nek kell lennie, ha az igazolt emelkedés a progresszió egyetlen jele (kivéve a kissejtes karcinómát) 8 Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1, klinikai állapotromlás nélkül az előző 2 hétben a 28 napos szűrési időszakig, és valószínűleg képes legalább 12 hetes kezelést elvégezni.

9. Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége. 10. A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie 11. Testtömeg ≥ 35 kg a szűréskor 12. Hajlandóság a vizsgálati kezelésre specifikus fogamzásgátlási követelmények betartására: A résztvevőknek műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy elfogadható fogamzásgátlási módszert kell használniuk (a spermicidekkel kombinált barrier módszert) a vizsgálat időtartama alatt ( attól kezdve, hogy aláírták az ICF-et) és 3 hónapig az AZD4635 utolsó adagja után, hogy megelőzzék a női partner terhességét. A férfi résztvevők a kezelés után 24 hétig nem adományozhatnak vagy nem tárolhatnak spermát.

Bevételi kritériumok az 1. és 2. modulhoz:

1. A résztvevőknek áttétes, kasztrált rezisztens prosztatarákkal kell rendelkezniük, szövettani vagy citológiai igazolással. Lehetséges, hogy a résztvevőnek csak csontból származó metasztatikus betegsége van.
2. A résztvevőknek orchiectomián kellett átesnie, vagy luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonista vagy antagonista terápiában kell részesülniük 50 ng/dl alatti tesztoszteronnal, és bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat ideje alatt LHRH agonista vagy antagonista terápiát kapnak.
3. A résztvevőknek korábban legalább 2 sorozatban kell részesülniük a metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC) jóváhagyott szisztémás terápiájában, beleértve a második generációs hormonális szert (például abirateront, enzalutamidot vagy apalutamidet).

4. A résztvevőknek bizonyítékkal kell rendelkezniük az mCRPC-ről, amely a szűrést megelőző 6 hónapon belül előrehaladt, az alábbiak egyike szerint:

   1. A PSA progresszióját legalább 2 emelkedő PSA-szint határozza meg, az egyes értékelések között ≥1 hetes intervallummal, ahol a szűréskori PSA-értéknek ≥ 1,0 ng/ml-nek kell lennie.
   2. Radiográfiai betegség progressziója lágy szövetekben a RECIST Version 1.1 kritériumai alapján PSA progresszióval vagy anélkül.
   3. Radiográfiai betegség progressziója a csontban, úgy definiálható, mint 2 vagy több új csontlézió megjelenése a csontvizsgálat során PSA progresszióval vagy anélkül.

Kizárási kritériumok az összes résztvevő számára az összes modulban:

1. Egyéb primer invazív rosszindulatú daganat anamnézisében vagy jelenléte, kivéve: gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥2 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata; megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo malignus betegségre utaló jelek nélkül; megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül; lokalizált, nem invazív primer karcinóma megfigyelés alatt
2. Tűzálló hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek vagy korábbi jelentős vékonybél-reszekció, amely kizárja az AZD4635 megfelelő felszívódását.
3. Korábban kezeletlen agyi metasztázisok. Azok a résztvevők, akik agyi áttétek miatt sugárkezelést vagy műtétet kaptak, akkor jogosultak arra, hogy a terápiát legalább 21 nappal korábban befejezték, és nincs bizonyíték a központi idegrendszeri (CNS) betegség progressziójára vagy enyhe neurológiai tünetekre.
4. Az alopecia, a lymphopenia és a hypothyreosis kivételével a korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás, amely nagyobb, mint a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (NCI CTCAE v5.0) 1. fokozat a vizsgálati kezelés megkezdésekor
5. Azok a résztvevők, akiknél korábban PD-1, anti-PD-L1 vagy egyéb immunonkológiai terápiák után immunmediált reakciók léptek fel ≥ 3-as súlyosságú vagy életveszélyes.
6. Korábbi szívinfarktus, átmeneti ischaemiás roham vagy stroke az elmúlt 3 hónapban
7. A résztvevőknek normotenzív vagy jól kontrollált vérnyomással kell rendelkezniük (<150/90), aktuális vérnyomáscsökkentő kezeléssel vagy anélkül. Ha magas vérnyomást diagnosztizáltak vagy a kórelőzményben szerepel, a résztvevő vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel megfelelően szabályozott vérnyomással kell rendelkeznie, amint azt 2 vérnyomásmérés igazolja, amelyet egy egészségügyi szakember végzett a beiratkozás előtt 1 héten belül. A hipertóniás gyógyszert szedő betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük a vérnyomás mérésére és rögzítésére naponta kétszer legalább 3 héten keresztül.
8. A vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő megítélése szerint súlyos vagy ellenőrizetlen szisztémás betegségekre utaló jelek, beleértve az aktív vérzéses diatézist vagy aktív fertőzést, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózistesztet ), hepatitis B vírus [ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény], hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek) vagy aktív hepatitis A. Résztvevők, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (definíciója: hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiánya) alkalmasak. A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.
9. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás, Crohn-betegség], divertikulitist, cöliákiát, szisztémás lupus erythematosus, Wegener-szindróma, myasthenia gravis, Grave-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, autoim autoimmun nephritis vagy nephropathia stb.) a kezelés megkezdése előtti elmúlt 3 évben. Ez alól kivételt képeznek a következők: a) vitiligo vagy alopecia, b) pajzsmirigy alulműködés (pl. Hashimoto-kór után) hormonpótlásra stabil, c) pikkelysömör vagy ekcéma, amely nem igényel szisztémás terápiát a betegség leküzdésére, d) pusztán étrenddel kezelt cöliákia .
10. Előzetes/egyidejű kezelés AZD4635-tel vagy bármely más A2AR antagonistával.
11. Folyamatos kortikoszteroid-használat, a fiziológiás helyettesítő terápiát meghaladó dózisokban. Ez alól kivételt képeznek a következők: a) intranazális, inhalációs, helyi ortikoszteroidok, helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekciók), b) szteroidok túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció) megengedett, c) szisztémás kortikoszteroidok 10 mg/nap alatti prednizon vagy azzal egyenértékű fiziológiás dózisban.
12. A következő időközöket kell betartani az előző kezelés vége és a vizsgált gyógyszer első adagja között: a) rákellenes terápia: ≥21 nap vagy 5 felezési idő (amelyik rövidebb) a vizsgált gyógyszer első dózisától. Legalább 7 napnak el kell telnie az ilyen szer utolsó adagja és a vizsgált gyógyszer első adagja között. (Kivétel: androgén-deprivációs terápia szükséges a tesztoszteron kasztrált szintjének (˂50 ng/dL) fenntartásához. b) Hormonok egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. inzulin cukorbetegség esetén és hormonpótló terápia) elfogadható.
13. Nagy műtét (a Medical Monitor által meghatározottak szerint, kivéve az érrendszeri hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül.
14. Kisebb sebészeti beavatkozások (a Medical Monitor által meghatározottak szerint) a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül.
15. A résztvevő olyan gyógyszereket vagy egyéb termékeket kap, amelyekről ismert, hogy érzékeny mellrák-rezisztencia fehérje (BCRP) vagy szerves anion transzporter polipeptid 1 (OATP1B1), OATP1B3, szerves anionos transzporter 1 (OAT1), szerves kation transzporter 1 (OCT1), OCT2, multidrog és toxin extrudálási fehérje 1 (MATE1) és P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátok vagy erős vagy mérsékelt CYP1A2 inhibitorok/induktorok, amelyeket nem lehet abbahagyni 2 héttel az adagolás 1. napja előtt, és a vizsgálat során az utolsó adag után 2 hétig visszatartani AZD4635.
16. Egyidejűleg adott gyógyszerek egy másik A1R antagonistával, amelyek növelik a rohamok kockázatát (például teofillin, aminofillin).
17. nitrozoureát vagy mitomicin C-t a vizsgálati kezelés első adagját követő 6 héten belül
18. Folyamatos Coumadin-kezelés
19. Élő, legyengített vakcina beérkezése a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül
20. Gyógynövénykészítmények/gyógyszerek nem megengedettek a vizsgálat során, beleértve, de nem kizárólagosan: orbáncfű, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, dehidroepiandroszteron, yohimbe, fűrészpálma és ginzeng. A résztvevőknek 7 nappal az AZD4635 első adagja előtt abba kell hagyniuk ezeknek a növényi gyógyszereknek a használatát. Kivételekben meg lehet állapodni, de a körülményeket az Orvosi Monitornak előzetesen felül kell vizsgálnia.
21. A vizsgálati kezelés első dózisától számított 4 héten belül széles sugárterű sugárterápia vagy palliációs célú sugárterápia korlátozott sugárterűvel 2 héten belül.
22. Beiratkozás egy másik terápiás klinikai vizsgálatba. (Kivétel: A résztvevők részt vehetnek vizsgáló képalkotó vagy nem beavatkozási vizsgálatokban.)
23. Az AZD4635-höz vagy az AZD4635-höz hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.

24. A következő szívkritériumok bármelyike:

    • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTcF) >470 msec, 3 EKG-ból
    • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG-k ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg-elágazás, harmadfokú szívblokk
    • Bármilyen egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amelynél ismert a QT-intervallum megnyúlása. Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszert kapnak, amelyről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot, megvitathatják a Medical Monitorral vagy a szponzorral a vizsgálat jóváhagyása érdekében.
    • Ejekciós frakció <55%, vagy az intézményi standard normálértékének alsó határa

25. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amelyet a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol:

    • Abszolút neutrofilszám <1,5 x 10⁹/L
    • Thrombocytaszám <100 x 10⁹/L
    • Hemoglobin <9,0 g/dl
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) több mint 2,5-szerese, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy a normálérték felső határának több mint ötszöröse májmetasztázisok jelenlétében
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) > a normálérték felső határának 2,5-szöröse, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy >5-szöröse a normálérték felső határának májmetasztázisok jelenlétében
    • Összes bilirubin (TBL) > 1,5-szerese a normálérték felső határának
    • A kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának egyidejűleg 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance mellett (Cockcroft és Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva); a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét.
26. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca munkatársaira és képviselőire és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó munkatársaira vonatkozik).
27. A vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő döntése, amely szerint a résztvevő nem vehet részt a vizsgálatban, ha a résztvevő valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
28. Részvétel egy másik klinikai intervenciós vizsgálatban, vagy ha a résztvevő már kapott legalább egy adag vizsgálati gyógyszert ebben a vizsgálatban

Kizárási kritériumok az 1. modulhoz:

1. Immunmediált terápia előtti expozíció, beleértve, de nem kizárólagosan, más anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-PD-L2 antitesteket, kivéve a terápiás rákellenes vakcinákat.
2. Aktív primer immunhiány anamnézisében.
3. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózistesztet a helyi gyakorlatnak megfelelően)

Kizárási kritériumok a 2. modulhoz:

1. Bármilyen immunmediált terápia előzetes átvétele, beleértve, de nem kizárólagosan, más anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 antitesteket és ágenseket, amelyek CD73, CD39 vagy adenozin receptorokat céloznak meg, kivéve a terápiás rákellenes vakcinákat .
2. Ismert allergia vagy reakció az oleclumab készítmény bármely összetevőjére, vagy bármely humán gammaglobulin terápia anafilaxia.
3. Vénás trombózis az elmúlt 3 hónapban.