Avoin, vaiheen II tutkimus AZD4635:stä eturauhassyöpäpotilailla

Osallistumiskriteerit kaikille potilaille kaikissa moduuleissa:

1. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen suostumuslomakkeen toimittaminen ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​menettelyjä, näytteenottoa ja analyyseja
2. Osallistujan tulee olla vähintään 18-vuotias ilmoittamaan suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
3. Osallistujilla tulee olla eturauhassyöpä, jolle on histologinen tai sytologinen vahvistus
4. Osallistujien on täytynyt olla aiemmin saaneet ja edenneet normaalihoidon terapiassa
5. Osallistujien on kyettävä toimittamaan arkistokasvainkudosnäyte. Jos arkistoitua kasvainkudosta ei ole saatavilla, tarvitaan kudosta tuoreesta kasvainbiopsiasta.
6. Kaikilla osallistujilla on oltava sairauskohta, johon pääsee turvallisesti biopsiaa varten (paritettu) ilmoittautumisen yhteydessä, ellei näytteitä ole riittävästi analyysiä varten. Saavutettavat leesiot määritellään sellaisiksi, joista voidaan ottaa biopsia (seulonnassa) ja joista voidaan ottaa uusi biopsia (2 viikon AZD4635-hoidon jälkeen), ellei se ole kliinisesti vasta-aiheista. Parillisten biopsioiden antamista seurataan tarkasti, jotta varmistetaan, että haluttu määrä biopsiasta otettavia osallistujia otetaan mukaan, ja tutkijat ovat aina tietoisia tästä vaatimuksesta.
7. Osallistujilla, joilla on mitattavissa oleva sairaus, on oltava vähintään yksi dokumentoitu leesio joko luukuvauksessa tai tietokonetomografiassa (CT)/magneettikuvauksessa (MRI), jota voidaan seurata vasteen saamiseksi ja joka soveltuu toistuvaan mittaukseen, tai osallistujilla, joilla ei ole mitattavissa sairauden mitattavissa olevan PSA:n on oltava ≥1,0 ​​ng/ml, jos vahvistettu nousu on ainoa osoitus etenemisestä (paitsi pienisolusyöpä). 28 päivän seulontajaksoon asti ja pystyy todennäköisesti suorittamaan vähintään 12 viikon hoidon.

9. Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä. 10. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa 11. Paino ≥ 35 kg seulonnassa 12. Halukkuus noudattaa tutkimushoitokohtaisia ​​ehkäisyvaatimuksia: Osallistujien on oltava kirurgisesti steriilejä tai käytettävä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (määritelty estemenetelmiksi spermisidin yhteydessä) tutkimuksen ajan ( ICF:n allekirjoittamisesta lähtien) ja 3 kuukauden ajan viimeisen AZD4635-annoksen jälkeen naispuolisen kumppanin raskauden estämiseksi. Miesosallistujat eivät saa luovuttaa tai tallettaa siittiöitä 24 viikkoon hoidon jälkeen.

Moduulien 1 ja 2 mukaanottokriteerit:

1. Osallistujilla on oltava metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä, jolla on histologinen tai sytologinen vahvistus. Osallistujalla voi olla vain luusta johtuva metastaattinen sairaus.
2. Osallistujilla on oltava joko orkiektomia tai he ovat saaneet luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonisti- tai antagonistihoitoa testosteronilla <50 ng/dl, ja heidän on suostuttava jatkamaan LHRH-agonisti- tai antagonistihoitoa tutkimuksen aikana.
3. Osallistujien on oltava aiemmin saaneet ja edenneet vähintään 2 linjassa hyväksyttyä systeemistä hoitoa metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän (mCRPC) hoitoon, mukaan lukien toisen sukupolven hormonaalinen lääke (esim. abirateroni, entsalutamidi tai apalutamidi)

4. Osallistujilla on oltava todisteet mCRPC:stä, joka on edennyt 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa jonkin seuraavista tavoista:

   1. PSA:n eteneminen määriteltynä vähintään kahdella PSA-tason nousulla ≥ 1 viikon välein kunkin arvioinnin välillä, jolloin seulonnan PSA-arvon tulisi olla ≥ 1,0 ng/ml.
   2. Radiografisen taudin eteneminen pehmytkudoksessa RECIST-version 1.1 kriteereiden perusteella PSA:n etenemisen kanssa tai ilman.
   3. Radiologisen taudin eteneminen luussa määritellään kahden tai useamman uuden luuvaurion ilmaantumiseksi luukuvauksessa PSA:n etenemisen kanssa tai ilman.

Poissulkemiskriteerit kaikille osallistujille kaikissa moduuleissa:

1. Muun primaarisen invasiivisen pahanlaatuisen kasvaimen historia tai esiintyminen lukuun ottamatta seuraavia: maligniteetti, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni; asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman merkkejä sairaudesta; riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman taudin merkkejä; paikallinen ei-invasiivinen primaarinen karsinooma seurannassa
2. Tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä ohutsuolen resektio, joka estäisi AZD4635:n riittävän imeytymisen.
3. Aikaisemmin hoitamattomat aivometastaasit. Osallistujat, jotka ovat saaneet säteilyä tai leikkausta aivoetastaasien vuoksi, ovat kelpoisia, jos hoito on päättynyt vähintään 21 päivää aikaisemmin eikä keskushermoston sairauden etenemisestä tai lievistä neurologisista oireista ole näyttöä.
4. Lukuun ottamatta hiustenlähtöä, lymfopeniaa ja kilpirauhasen vajaatoimintaa, kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuusvaikutukset, jotka ovat suurempia kuin National Cancer Institute -haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (NCI CTCAE v5.0), aste 1 tutkimushoidon aloitushetkellä.
5. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut ≥ asteen 3, vakavia tai hengenvaarallisia immuunivälitteisiä reaktioita aiemman anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai muun immuno-onkologisen hoidon jälkeen.
6. Aiempi sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivohalvaus viimeisen 3 kuukauden aikana
7. Osallistujilla on oltava normaali verenpaine tai hyvin hallittu verenpaine (<150/90) joko nykyisen verenpainelääkityksen kanssa tai ilman sitä. Jos hänellä on diagnosoitu tai anamneesissa verenpainetauti, osallistujan verenpaineen on oltava riittävästi hallinnassa verenpainetta alentavilla lääkkeillä, mikä on osoitettu kahdella verenpainemittauksella, jotka lääkäri on tehnyt kliinisissä olosuhteissa 1 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Verenpainelääkitystä käyttävien potilaiden tulee olla halukkaita ja kyettävä mittaamaan ja tallentamaan verenpainelukemat kahdesti päivässä vähintään kolmen viikon ajan.
8. Tutkijan tai lääketieteellisen tarkkailijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien aktiivinen verenvuotodiateesi, tai aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit ), hepatiitti B -virus [tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos], hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet) tai aktiivinen hepatiitti A. Osallistujat, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] läsnäolo ja HBsAg:n puuttuminen) ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
9. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus, Crohnin tauti], divertikuliitti, keliakia, systeeminen lupus erythematous, Wegenerin oireyhtymä, myasthenia gravis, Graven tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti, autoimi autoimmuuni nefriitti tai nefropatia jne.) viimeisen 3 vuoden aikana ennen hoidon aloittamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: a) vitiligo tai hiustenlähtö, b) kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton taudin seurauksena) vakaa hormonikorvaushoidolla, c) psoriaasi tai ihottuma, joka ei vaadi systeemistä hoitoa taudin hallintaan, d) keliakia, jota hoidetaan pelkällä ruokavaliolla .
10. Aikaisempi/samanaikainen hoito AZD4635:llä tai millä tahansa muulla A2AR-antagonistilla.
11. Jatkuva kortikosteroidien käyttö annoksilla, jotka ylittävät fysiologisen korvaushoidon. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: a) intranasaalisten, inhaloitavien, paikallisten ortikosteroidien käyttö, paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäiset injektiot), b) steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys) ovat sallittuja, c) systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina alle 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa.
12. Seuraavia aikavälejä aikaisemman hoidon päättymisen ja ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen välillä on noudatettava: a) Syöpähoito: ≥21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta. Tällaisen aineen viimeisen annoksen ja tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen välillä on oltava vähintään 7 päivää. (Poikkeus: androgeenideprivaatiohoitoa tarvitaan testosteronin kastraattitason (˂50 ng/dl) ylläpitämiseksi. b) Hormonien samanaikainen käyttö ei-syöpään liittyvissä sairauksissa (esim. insuliini diabetekseen ja hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
13. Suuri leikkaus (Lääketieteellisen monitorin määrittelemällä tavalla, lukuun ottamatta verisuonten avaamista) 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
14. Pienet kirurgiset toimenpiteet (Lääketieteellisen monitorin määrittelemällä tavalla) 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
15. Osallistuja saa lääkkeitä tai muita tuotteita, joiden tiedetään olevan herkkä rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP) tai orgaaninen anionikuljetuspolypeptidi 1 (OATP1B1), OATP1B3, orgaaninen anioninen kuljettaja 1 (OAT1), orgaaninen kationikuljetusaine 1 (OCT1), OCT2, monilääke- ja toksiinin ekstruusioproteiini 1:n (MATE1) ja P-glykoproteiinin (P-gp) substraatit tai voimakkaat tai kohtalaiset CYP1A2:n estäjät/indusoijat, joita ei voida keskeyttää 2 viikkoa ennen ensimmäistä annostuspäivää ja pidättyä koko tutkimuksen ajan, kunnes 2 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen AZD4635.
16. Samanaikainen lääkitys toisen A1R-antagonistin kanssa, joka lisää kohtausten riskiä (esim. teofylliini, aminofylliini).
17. Nitrosourea tai mitomysiini C 6 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
18. Jatkuva Coumadin-hoito
19. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
20. Yrttivalmisteet/lääkkeet eivät ole sallittuja koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: mäkikuisma, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteroni, yohimbe, sahapalmeto ja ginseng. Osallistujien tulee lopettaa näiden kasviperäisten lääkkeiden käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä AZD4635-annosta. Poikkeuksista voidaan sopia, mutta olosuhteet on tarkistettava lääkärinvalvonnan toimesta etukäteen.
21. Sädehoito laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä tai sädehoito rajoitetulla säteilykentällä lievitykseen 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
22. Ilmoittautuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen. (Poikkeus: Osallistujat voivat osallistua tutkivaan kuvantamiseen tai ei-interventiotutkimuksiin.)
23. Aiempi yliherkkyys AZD4635:lle tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD4635.

24. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) >470 ms, saatu 3 EKG:stä
    • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
    • Kaikki samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa. Osallistujille, jotka saavat lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, voidaan keskustella Medical Monitorin tai sponsorin kanssa tutkimuksen hyväksymistä varten.
    • Ejektiofraktio <55 % tai institutionaalisen standardin normaalin alaraja

25. Riittämätön luuytimen reservi tai elintoiminto, joka on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 x 109/l
    • Verihiutalemäärä <100 x 10⁹/l
    • Hemoglobiini <9,0 g/dl
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), jos ei havaittavissa olevia maksametastaaseja tai > 5 kertaa ULN, jos maksametastaaseja on
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2,5 kertaa ULN, jos ei osoitettavissa maksametastaaseja tai > 5 kertaa ULN, jos maksametastaaseja on
    • Kokonaisbilirubiini (TBL) > 1,5 kertaa ULN
    • Kreatiniini > 1,5 kertaa ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa < 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN.
26. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee AstraZenecan henkilökuntaa ja sen edustajia ja/tai henkilökuntaa tutkimuspaikalla).
27. Tutkijan tai lääkärintarkkailijan arvio, jonka mukaan osallistujan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos osallistuja ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
28. Osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen tai jos osallistuja on jo saanut vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä tässä tutkimuksessa

Moduulin 1 poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi altistuminen immuunivälitteiselle hoidolle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, muut anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- ja anti-PD-L2-vasta-aineet, lukuun ottamatta terapeuttisia syöpärokotteita.
2. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
3. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti)

Moduulin 2 poissulkemiskriteerit:

1. Minkä tahansa immuunivälitteisen hoidon, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, muut anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet ja aineet, jotka kohdistuvat CD73-, CD39- tai adenosiinireseptoreihin, terapeuttisia syöpärokotteita lukuun ottamatta. .
2. Tunnettu allergia tai reaktio mihin tahansa oleklumabivalmisteen komponenttiin tai anafylaksia jollekin ihmisen gammaglobuliinihoidolle.
3. Aiempi laskimotromboosi viimeisen 3 kuukauden aikana.