AZD4635 在前列腺癌患者中的开放标签 II 期研究

所有模块中所有患者的纳入标准：

1. 在任何强制性研究特定程序、抽样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书
2. 参加者在签署知情同意书 (ICF) 时必须年满 18 岁
3. 参与者必须患有前列腺癌并经组织学或细胞学确认
4. 参与者必须之前接受过标准护理治疗并取得进展
5. 参与者必须能够提供存档的肿瘤组织样本。 如果无法获得存档肿瘤组织，则需要来自新鲜肿瘤活检的组织。
6. 除非有足够的配对样本用于分析，否则所有参与者都需要有一个在注册时可以安全地进行活检（配对）的疾病部位。 可触及的病灶定义为可活检（筛选时）和适合重复活检（AZD4635 治疗 2 周后）的病灶，除非临床禁忌。 配对活检的提供将受到密切监控，以确保招募到所需数量的可活检参与者，并且研究人员始终了解这一要求。
7. 患有可测量疾病的参与者必须在骨扫描或计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI) 扫描中有至少 1 个记录的病变，可以跟踪反应并适合重复测量，或者患有不可测量疾病的参与者疾病必须具有可测量的 PSA ≥1.0 ng/mL，如果确认升高是进展的唯一指征（不包括小细胞癌） 8 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1，并且在前 2 周内没有临床恶化到 28 天的筛选期，并且可能能够完成至少 12 周的治疗。

9. 吞咽和保留口服药物的能力。 10. 必须有至少 12 周的预期寿命 11. 筛选时体重 ≥ 35 kg 12. 愿意遵守研究治疗特定的避孕要求：参与者必须在研究期间进行手术绝育或使用可接受的避孕方法（定义为与杀精剂结合使用的屏障方法）（从他们签署 ICF 之时起）和最后一剂 AZD4635 后 3 个月，以防止女性伴侣怀孕。 男性参与者在治疗后 24 周内不得捐献或储存精子。

模块 1 和 2 的纳入标准：

1. 参与者必须患有经组织学或细胞学确认的转移性去势抵抗性前列腺癌。 参与者可能患有仅骨转移性疾病。
2. 参与者必须接受睾丸切除术或接受促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂或拮抗剂治疗，睾酮 <50 ng/dL，并同意在研究期间继续接受 LHRH 激动剂或拮抗剂治疗
3. 参与者之前必须接受过≥2 种经批准的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 全身治疗并取得进展，包括第二代激素药物（例如阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺）

4. 根据以下其中一项，参与者必须有在筛选前 6 个月内进展的 mCRPC 证据：

   1. PSA 进展定义为至少 2 次 PSA 水平升高，每次评估之间间隔≥1 周，其中筛选时的 PSA 值应≥1.0 ng/mL。
   2. 基于 RECIST 1.1 版标准的软组织放射学疾病进展，有或没有 PSA 进展。
   3. 骨放射学疾病进展定义为骨扫描中出现 2 个或更多新的骨病变，伴或不伴 PSA 进展。

所有模块中所有参与者的排除标准：

1. 另一种原发性侵袭性恶性肿瘤的病史或存在，但以下情况除外： 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在研究药物首次给药前 ≥ 2 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低；没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗；没有疾病证据的原位癌得到充分治疗；监测下的局部非浸润性原发癌
2. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往有明显小肠切除史，这些都会妨碍 AZD4635 的充分吸收。
3. 以前未经治疗的脑转移瘤。 如果至少在 21 天前完成治疗并且没有中枢神经系统 (CNS) 疾病进展或轻度神经系统症状的证据，则接受过脑转移放射或手术的参与者符合条件。
4. 除脱发、淋巴细胞减少和甲状腺功能减退症外，在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE v5.0) 1 级
5. 在先前的抗 PD-1、抗 PD-L1 或其他免疫肿瘤治疗后，先前有 ≥ 3 级、严重或危及生命的免疫介导反应的参与者。
6. 最近 3 个月内有心肌梗死、短暂性脑缺血发作或中风的病史
7. 参与者的血压必须正常或血压控制良好 (<150/90)，无论目前是否接受抗高血压治疗。 如果有高血压的诊断或病史，参与者必须通过抗高血压药物充分控制血压，正如在入组前 1 周内由医疗专业人员在临床环境中进行的 2 次血压测量所证明的那样。 服用高血压药物的患者必须愿意并能够每天两次测量和记录血压读数，持续至少 3 周。
8. 根据研究者或医疗监督员的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括活动性出血素质或包括结核病在内的活动性感染（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测)、乙型肝炎病毒[已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果]、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）或活动性甲型肝炎。过去或已解决 HBV 感染的参与者（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的参与者才有资格参加。 不需要筛查慢性病。
9. 活动性或既往记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎、克罗恩病]、憩室炎、乳糜泻、系统性红斑狼疮、韦格纳综合征、重症肌无力、格雷夫氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎、自身免疫性肺炎、自身免疫性肾炎或肾病等）在开始治疗前的过去 3 年内。 以下是此标准的例外情况：a) 白斑病或脱发，b) 甲状腺功能减退症（例如桥本氏病后）在激素替代治疗后稳定，c) 不需要全身治疗来控制疾病的牛皮癣或湿疹，d) 仅通过饮食控制的乳糜泻.
10. 使用 AZD4635 或任何其他 A2AR 拮抗剂的先前/伴随治疗。
11. 持续使用皮质类固醇，剂量高于生理替代疗法。 以下是该标准的例外情况：a) 使用鼻内、吸入、局部皮质类固醇、局部类固醇注射（例如 关节内注射），b）类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 允许 CT 扫描术前用药），c) 生理剂量低于 10 毫克/天的泼尼松或同等剂量的全身性皮质类固醇。
12. 必须遵守先前治疗结束和研究药物首次给药之间的以下间隔： a) 抗癌治疗：研究药物首次给药≥21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。 此类药物的最后一剂与研究药物的第一剂之间必须至少间隔 7 天。 （例外：需要雄激素剥夺疗法来维持去势的睾酮水平 (˂50 ng/dL)，b) 同时使用激素治疗非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。
13. 在首次接受研究治疗后 4 周内进行过大手术（由医疗监测员定义，不包括放置血管通路）。
14. 在首次接受研究治疗后 7 天内进行过小型外科手术（由医疗监督员定义）。
15. 参与者正在接受已知对乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 或有机阴离子转运蛋白多肽 1 (OATP1B1)、OATP1B3、有机阴离子转运蛋白 1 (OAT1)、有机阳离子转运蛋白 1 (OCT1)、OCT2、多药和毒素挤出蛋白 1 (MATE1) 和 P 糖蛋白 (P-gp) 底物或 CYP1A2 的强效或中度抑制剂/诱导剂，不能在第 1 天给药前 2 周停用，并且在整个研究过程中不得停用，直至最后一次给药后 2 周AZD4635。
16. 与另一种 A1R 拮抗剂同时服用会增加癫痫发作风险的药物（例如茶碱、氨茶碱）。
17. 研究治疗首次给药后 6 周内服用亚硝基脲或丝裂霉素 C
18. 香豆素的持续治疗
19. 在研究药物首次给药前 30 天内收到减毒活疫苗
20. 整个研究过程中不允许使用草药制剂/药物，包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏叶、脱氢表雄酮、育亨宾、锯棕榈和人参。 参与者应在首次服用 AZD4635 前 7 天停止使用这些草药。 可以商定例外情况，但医疗监督员必须事先审查具体情况。
21. 在研究治疗的首剂给药后 4 周内进行大范围放疗或 2 周内进行有限放疗以进行姑息治疗。
22. 参加另一项治疗性临床试验。 （例外：允许参与者参加研究性影像学或非干预性研究。）
23. 对 AZD4635 或与 AZD4635 具有相似化学结构或类别的药物过敏史。

24. 任何以下心脏标准：

    • 从 3 个 ECG 获得的平均静息校正 QT 间期 (QTcF) >470 毫秒
    • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞
    • 已知 QT 间期延长的任何伴随药物。 接受已知会延长 QT 间期的药物的参与者可以与医学监督员或赞助商讨论以获得研究批准。
    • 射血分数<55%或机构标准正常值下限

25. 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足：

    • 中性粒细胞绝对计数 <1.5 x 10⁹/L
    • 血小板计数 <100 x 10⁹/L
    • 血红蛋白 <9.0 克/分升
    • 如果没有明显的肝转移，丙氨酸转氨酶 (ALT) > 正常值上限 (ULN) 的 2.5 倍，或在存在肝转移的情况下 > 正常值上限 (ULN) 的 5 倍
    • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) >2.5 倍 ULN（如果没有明显的肝转移）或 >5 倍 ULN（存在肝转移）
    • 总胆红素 (TBL) >1.5 倍 ULN
    • 肌酐 >1.5 倍 ULN 同时肌酐清除率 <50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）；仅当肌酐 >1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率。
26. 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工及其代表和/或研究地点的员工）。
27. 如果参与者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者或医疗监督员判断参与者不应参与研究。
28. 参与另一项临床干预研究，或者如果参与者已经在本研究中接受过至少一剂研究药物

模块 1 的排除标准：

1. 先前接触过免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 和抗 PD-L2 抗体，不包括治疗性抗癌疫苗。
2. 活动性原发性免疫缺陷病史。
3. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）

模块 2 的排除标准：

1. 之前接受过任何免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗体和靶向 CD73、CD39 或腺苷受体的药物，不包括治疗性抗癌疫苗.
2. 已知对 oleclumab 制剂的任何成分过敏或反应史或对任何人丙种球蛋白治疗过敏史。
3. 近3个月内有静脉血栓病史。