Uno studio di fase II in aperto su AZD4635 in pazienti con cancro alla prostata

Criteri di inclusione per tutti i pazienti in tutti i moduli:

1. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio
2. Il partecipante deve avere ≥18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
3. I partecipanti devono avere un cancro alla prostata con conferma istologica o citologica
4. I partecipanti devono aver precedentemente ricevuto e progredito con le terapie standard di cura
5. I partecipanti devono essere in grado di fornire un campione di tessuto tumorale archiviato. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile, è necessario il tessuto proveniente da una nuova biopsia tumorale.
6. A tutti i partecipanti sarà richiesto di disporre di un sito di malattia accessibile in modo sicuro per la biopsia (accoppiato) al momento dell'arruolamento, a meno che non vi siano campioni accoppiati sufficienti per l'analisi. Le lesioni accessibili sono definite come quelle biopsiabili (allo screening) e suscettibili di ripetere la biopsia (dopo 2 settimane di terapia con AZD4635), a meno che non siano clinicamente controindicate. La fornitura di biopsie accoppiate sarà attentamente monitorata per garantire che venga arruolato il numero desiderato di partecipanti sottoposti a biopsia e gli investigatori sono sempre consapevoli di questo requisito.
7. I partecipanti con malattia misurabile devono avere almeno 1 lesione documentata su una scintigrafia ossea o una tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) che può essere seguita per la risposta ed è adatta per misurazioni ripetute, o partecipanti con malattia non misurabile la malattia deve avere un PSA misurabile ≥1,0 ​​ng/mL se l'aumento confermato è l'unica indicazione di progressione (escluso il carcinoma a piccole cellule) 8 Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 senza deterioramento clinico nelle 2 settimane precedenti al periodo di screening di 28 giorni e probabilmente in grado di completare almeno 12 settimane di trattamento.

9. Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale. 10. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane 11. Peso corporeo ≥ 35 kg allo screening 12. Disponibilità ad aderire ai requisiti contraccettivi specifici del trattamento dello studio: i partecipanti devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (definito come metodi di barriera in combinazione con spermicidi) per la durata dello studio ( dal momento in cui firmano ICF) e per 3 mesi dopo l'ultima dose di AZD4635 per prevenire la gravidanza in una partner femminile. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o conservare lo sperma per 24 settimane dopo il trattamento.

Criteri di inclusione per i moduli 1 e 2:

1. I partecipanti devono avere un carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con conferma istologica o citologica. Il partecipante può avere una malattia metastatica solo ossea.
2. I partecipanti devono aver subito l'orchiectomia o essere in terapia con agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) con testosterone <50 ng/dL e accettare di rimanere in terapia con agonisti o antagonisti dell'LHRH durante lo studio
3. I partecipanti devono aver ricevuto in precedenza e progredire su ≥2 linee di terapia sistemica approvata per carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), incluso un agente ormonale di seconda generazione (ad es. Abiraterone, enzalutamide o apalutamide)

4. I partecipanti devono avere prove di mCRPC che sono progredite entro 6 mesi prima dello screening secondo uno dei seguenti:

   1. Progressione del PSA definita da un minimo di 2 livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥1 settimana tra ciascuna valutazione, in cui il valore del PSA allo screening deve essere ≥ 1,0 ng/mL.
   2. Progressione radiografica della malattia nei tessuti molli basata sui criteri RECIST versione 1.1 con o senza progressione del PSA.
   3. Progressione della malattia radiografica nell'osso definita come la comparsa di 2 o più nuove lesioni ossee alla scintigrafia ossea con o senza progressione del PSA.

Criteri di esclusione per tutti i partecipanti in tutti i moduli:

1. Anamnesi o presenza di un altro tumore maligno invasivo primario ad eccezione di: tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva; cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia; carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia; carcinoma primario localizzato non invasivo sotto sorveglianza
2. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione dell'intestino tenue che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD4635.
3. Metastasi cerebrali precedentemente non trattate. I partecipanti che hanno ricevuto radiazioni o interventi chirurgici per metastasi cerebrali sono idonei se la terapia è stata completata almeno 21 giorni prima e non vi è alcuna evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale (SNC) o lievi sintomi neurologici.
4. Ad eccezione di alopecia, linfopenia e ipotiroidismo, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0) di grado 1 al momento dell'inizio del trattamento in studio
5. - Partecipanti con precedenti reazioni immuno-mediate di grado ≥ 3, gravi o pericolose per la vita a seguito di precedenti terapie anti-PD-1, anti-PD-L1 o altre terapie immuno-oncologiche.
6. Storia precedente di infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio o ictus negli ultimi 3 mesi
7. I partecipanti devono avere una pressione arteriosa normotesa o ben controllata (<150/90), con o senza un trattamento antipertensivo in corso. Se c'è una diagnosi o una storia di ipertensione, il partecipante deve avere una pressione sanguigna adeguatamente controllata con farmaci antipertensivi, come dimostrato da 2 misurazioni della pressione sanguigna effettuate in ambito clinico da un professionista medico entro 1 settimana prima dell'arruolamento. I pazienti che assumono un farmaco per l'ipertensione devono essere disposti e in grado di misurare e registrare le letture della pressione arteriosa due volte al giorno per un minimo di 3 settimane.
8. A giudizio dell'investigatore o del monitor medico, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, incluse diatesi emorragiche attive o infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che includa storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale ), virus dell'epatite B [risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)], virus dell'epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi) o epatite A attiva. Partecipanti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpo core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I partecipanti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
9. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (tra cui malattia infiammatoria intestinale [per es., colite, morbo di Crohn], diverticolite, malattia celiaca, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Wegener, miastenia grave, morbo di Grave, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, polmonite autoimmune, nefrite o nefropatia autoimmune, ecc.) negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio: a) vitiligine o alopecia, b) ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della malattia di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva, c) psoriasi o eczema che non richiedono terapia sistemica per il controllo della malattia, d) celiachia controllata dalla sola dieta .
10. Terapia precedente/concomitante con AZD4635 o qualsiasi altro antagonista A2AR.
11. Uso in corso di corticosteroidi, a dosi superiori alla terapia sostitutiva fisiologica. Fanno eccezione a questo criterio: a) uso di orticosteroidi intranasali, inalatori, topici, iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezioni intrarticolari), b) steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (es. premedicazione con TAC), c) corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche inferiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente.
12. Devono essere osservati i seguenti intervalli tra la fine del trattamento precedente e la prima dose del farmaco oggetto dello studio: a) terapia antitumorale: ≥21 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più breve) della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Devono essere trascorsi almeno 7 giorni tra l'ultima dose di tale agente e la prima dose del farmaco oggetto dello studio. (Eccezione: la terapia di deprivazione androgenica è necessaria per mantenere i livelli castrati di testosterone (˂50 ng/dL), b) è accettabile l'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva).
13. Chirurgia maggiore (come definito dal Medical Monitor, escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
14. Procedure chirurgiche minori (come definite dal Medical Monitor) entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
15. Il partecipante sta ricevendo farmaci o altri prodotti noti per essere proteina di resistenza del cancro al seno sensibile (BCRP) o polipeptide trasportatore di anioni organici 1 (OATP1B1), OATP1B3, trasportatore anionico organico 1 (OAT1), trasportatore di cationi organici 1 (OCT1), OCT2, multifarmaco e substrati della proteina di estrusione della tossina 1 (MATE1) e della glicoproteina P (P-gp) o inibitori/induttori potenti o moderati del CYP1A2, che non possono essere interrotti 2 settimane prima del giorno 1 della somministrazione e sospesi durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose di AZD4635.
16. Farmaci concomitanti con un altro antagonista A1R che aumenterebbe il rischio di convulsioni (ad esempio, teofillina, aminofillina).
17. Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
18. Trattamento in corso con Coumadin
19. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
20. Durante lo studio non sono consentiti preparati a base di erbe/farmaci, inclusi ma non limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, deidroepiandrosterone, yohimbe, saw palmetto e ginseng. I partecipanti dovrebbero smettere di usare questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose di AZD4635. Eccezioni possono essere concordate, ma le circostanze devono essere preventivamente esaminate dal Medical Monitor.
21. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
22. Arruolamento in un altro studio clinico terapeutico. (Eccezione: i partecipanti possono partecipare a studi di imaging sperimentale o studi non interventistici.)
23. Storia di ipersensibilità all'AZD4635 o farmaci con struttura chimica o classe simile all'AZD4635.

24. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >470 msec ottenuto da 3 ECG
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
    • Qualsiasi farmaco concomitante con noto prolungamento dell'intervallo QT. I partecipanti che ricevono uno o più farmaci noti per prolungare l'intervallo QT possono essere discussi con il monitor medico o lo sponsor per l'approvazione dello studio.
    • Frazione di eiezione <55% o il limite inferiore della norma dello standard istituzionale

25. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 10⁹/L
    • Conta piastrinica <100 x 10⁹/L
    • Emoglobina <9,0 g/dL
    • Alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Bilirubina totale (TBL) > 1,5 volte ULN
    • Creatinina >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.
26. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica al personale di AstraZeneca e ai suoi rappresentanti e/o al personale presso il sito dello studio).
27. Giudizio dello sperimentatore o del monitor medico secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
28. - Partecipazione a un altro studio clinico interventistico o se il partecipante ha già ricevuto almeno una dose del farmaco in studio nel presente studio

Criteri di esclusione per il Modulo 1:

1. Precedente esposizione a terapia immuno-mediata inclusi, ma non limitati a, altri anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2, esclusi i vaccini terapeutici antitumorali.
2. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
3. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale)

Criteri di esclusione per il Modulo 2:

1. Precedente ricezione di qualsiasi terapia immuno-mediata inclusi, ma non limitati a, altri anticorpi e agenti anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 mirati ai recettori CD73, CD39 o dell'adenosina, esclusi i vaccini antitumorali terapeutici .
2. Storia nota di allergia o reazione a qualsiasi componente della formulazione di oleclumab o storia di anafilassi a qualsiasi terapia con gammaglobuline umane.
3. Storia di trombosi venosa negli ultimi 3 mesi.