Открытое исследование фазы II AZD4635 у пациентов с раком простаты

Критерии включения для всех пациентов во все модули:

1. Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия до проведения каких-либо обязательных конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
2. Участник должен быть старше 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF)
3. Участники должны иметь рак простаты с гистологическим или цитологическим подтверждением
4. Участники должны ранее получать стандартную терапию и прогрессировать в ней.
5. Участники должны иметь возможность предоставить архивный образец опухолевой ткани. Если архивная опухолевая ткань недоступна, то требуется ткань из свежей биопсии опухоли.
6. Все участники должны будут иметь место заболевания, безопасно доступное для биопсии (парное) при зачислении, если только не будет достаточного количества парных образцов для анализа. Доступные поражения определяются как те, которые поддаются биопсии (при скрининге) и поддаются повторной биопсии (после 2 недель терапии AZD4635), если нет клинических противопоказаний. Предоставление парных биопсий будет тщательно контролироваться, чтобы гарантировать, что желаемое количество участников биопсии будет зачислено, и исследователи всегда знают об этом требовании.
7. Участники с измеримым заболеванием должны иметь как минимум 1 задокументированное поражение либо на сканировании костей, либо на компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ), за которым можно проследить реакцию и которое подходит для повторного измерения, или участники с неизмеримым заболевание должно иметь измеримый уровень ПСА ≥1,0 ​​нг/мл, если подтвержденный рост является единственным признаком прогрессирования (за исключением мелкоклеточной карциномы) к 28-дневному периоду скрининга и, вероятно, сможет завершить как минимум 12 недель лечения.

9. Способность глотать и удерживать пероральные лекарства. 10. Ожидаемая продолжительность жизни должна быть не менее 12 недель 11. Масса тела ≥ 35 кг на момент скрининга 12. Готовность соблюдать требования к контрацепции, относящиеся к конкретному лечению: Участники должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции (определяемый как барьерные методы в сочетании со спермицидами) на протяжении всего исследования ( с момента подписания МКФ) и в течение 3 месяцев после последней дозы AZD4635 для предотвращения беременности у партнерши. Участники мужского пола не должны сдавать или хранить сперму в течение 24 недель после лечения.

Критерии включения для Модулей 1 и 2:

1. Участники должны иметь метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы с гистологическим или цитологическим подтверждением. У участника могут быть метастазы только в костях.
2. Участники должны были пройти либо орхиэктомию, либо находиться на терапии агонистами или антагонистами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГРГ), с тестостероном <50 нг/дл, и согласиться оставаться на терапии агонистами или антагонистами ЛГРГ во время исследования.
3. Участники должны были ранее получить и пройти ≥2 линий утвержденной системной терапии метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы (мКРРПЖ), включая гормональные препараты второго поколения (например, абиратерон, энзалутамид или апалутамид)

4. У участников должны быть доказательства прогрессирования мКРРПЖ в течение 6 месяцев до скрининга в соответствии с одним из следующих условий:

   1. Прогрессирование ПСА, определяемое как минимум двумя повышениями уровня ПСА с интервалом ≥1 недели между каждой оценкой, при этом значение ПСА при скрининге должно быть ≥ 1,0 нг/мл.
   2. Рентгенологическое прогрессирование заболевания мягких тканей на основе критериев RECIST версии 1.1 с прогрессированием ПСА или без него.
   3. Рентгенологически прогрессирование заболевания в костях определяется как появление 2 или более новых костных очагов при сканировании костей с прогрессированием ПСА или без него.

Критерии исключения для всех участников всех модулей:

1. Наличие в анамнезе или наличие другого первичного инвазивного злокачественного новообразования, за исключением: злокачественного новообразования, пролеченного с лечебной целью и без известного активного заболевания в течение ≥2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива; адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания; адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания; локализованная неинвазивная первичная карцинома под наблюдением
2. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания или предшествующая значительная резекция тонкой кишки, препятствующая адекватному всасыванию AZD4635.
3. Ранее не леченные метастазы в головной мозг. Участники, получившие облучение или операцию по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если терапия была завершена не менее чем за 21 день до этого и нет признаков прогрессирования заболевания центральной нервной системы (ЦНС) или легких неврологических симптомов.
4. За исключением алопеции, лимфопении и гипотиреоза, любая неустраненная токсичность от предшествующей терапии, превышающая общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (NCI CTCAE v5.0), степень 1 на момент начала исследуемого лечения.
5. Участники с предшествующими иммуноопосредованными реакциями ≥ 3 степени, серьезными или опасными для жизни иммуноопосредованными реакциями после предшествующей анти-PD-1, анти-PD-L1 или другой иммуноонкологической терапии.
6. Перенесенный в анамнезе инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака или инсульт за последние 3 месяца
7. Участники должны иметь нормотензивное или хорошо контролируемое артериальное давление (<150/90) с текущим антигипертензивным лечением или без него. Если есть диагноз или история гипертонии, участник должен адекватно контролировать артериальное давление с помощью антигипертензивных препаратов, о чем свидетельствуют 2 измерения артериального давления, проведенные в клинических условиях медицинским работником в течение 1 недели до зачисления. Пациенты, принимающие антигипертензивные препараты, должны быть готовы и способны измерять и записывать показания артериального давления два раза в день в течение как минимум 3 недель.
8. По мнению следователя или медицинского наблюдателя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая активный геморрагический диатез или активную инфекцию, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой). ), вирус гепатита В [известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)], гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2) или активный гепатит А. Участники с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяется как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Участники с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС. Скрининг на хронические состояния не требуется.
9. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит, болезнь Крона], дивертикулит, целиакию, системную красную волчанку, синдром Вегенера, тяжелую миастению, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный нефрит или нефропатия и др.) в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются: а) витилиго или алопеция, б) гипотиреоз (например, после болезни Хашимото), устойчивый при заместительной гормональной терапии, в) псориаз или экзема, не требующие системной терапии для контроля заболевания, г) глютеновая болезнь, контролируемая только диетой .
10. Предшествующая/сопутствующая терапия AZD4635 или любым другим антагонистом A2AR.
11. Постоянное использование кортикостероидов в дозах, превышающих физиологическую заместительную терапию. Исключениями из этого критерия являются: а) использование интраназальных, ингаляционных, местных ортикостероидов, местных инъекций стероидов (например, внутрисуставные инъекции), б) стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация КТ) разрешены, c) системные кортикостероиды в физиологических дозах ниже 10 мг/день преднизолона или эквивалента.
12. Необходимо соблюдать следующие интервалы между окончанием предшествующего лечения и первой дозой исследуемого препарата: а) противораковая терапия: ≥21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) первой дозы исследуемого препарата. Между последней дозой такого агента и первой дозой исследуемого препарата должно пройти не менее 7 дней. (Исключение: андроген-депривационная терапия необходима для поддержания кастрационного уровня тестостерона (≥50 нг/дл), b) допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулин при диабете и заместительная гормональная терапия).
13. Серьезное хирургическое вмешательство (согласно определению медицинского монитора, за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
14. Малые хирургические вмешательства (согласно определению медицинского монитора) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
15. Участник получает лекарства или другие продукты, которые, как известно, являются чувствительным белком устойчивости к раку молочной железы (BCRP) или полипептидом переносчика органических анионов 1 (OATP1B1), OATP1B3, переносчиком органических анионов 1 (OAT1), переносчиком органических катионов 1 (OCT1), OCT2, полипептидом и белок экструзии токсина 1 (MATE1) и субстраты гликопротеина P (P-gp) или мощные или умеренные ингибиторы/индукторы CYP1A2, прием которых нельзя прекращать за 2 недели до 1-го дня введения дозы и приостанавливать на протяжении всего исследования в течение 2 недель после последней дозы AZD4635.
16. Сопутствующие лекарства с другим антагонистом A1R, которые могут увеличить риск судорог (например, теофиллин, аминофиллин).
17. Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата
18. Продолжающееся лечение кумадином
19. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
20. На протяжении всего исследования не допускаются растительные препараты/лекарства, включая, помимо прочего: зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гинкго билоба, дегидроэпиандростерон, йохимбе, пальметто и женьшень. Участники должны прекратить использование этих растительных препаратов за 7 дней до первой дозы AZD4635. Исключения могут быть согласованы, но обстоятельства должны быть заранее рассмотрены медицинским наблюдателем.
21. Лучевая терапия с широким полем излучения в течение 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем излучения для паллиативного лечения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения.
22. Зачисление в другое терапевтическое клиническое исследование. (Исключение: участникам разрешается участвовать в исследовательской визуализации или неинтервенционных исследованиях.)
23. История гиперчувствительности к AZD4635 или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD4635.

24. Любой из следующих сердечных критериев:

    • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTcF) > 470 мс, полученный из 3 ЭКГ
    • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени
    • Любое сопутствующее лечение с известным удлинением интервала QT. Участники, получающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, могут обсудить это с медицинским монитором или спонсором для утверждения исследования.
    • Фракция выброса <55% или нижняя граница нормы установленного стандарта

25. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

    • Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 x 10⁹/л
    • Количество тромбоцитов <100 x 10⁹/л
    • Гемоглобин <9,0 г/дл
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), если нет явных метастазов в печень, или более чем в 5 раз превышает ВГН при наличии метастазов в печени.
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза выше ВГН при отсутствии видимых метастазов в печени или более чем в 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
    • Общий билирубин (ОБЛ) более чем в 1,5 раза выше ВГН
    • Уровень креатинина более чем в 1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина <50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН.
26. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится к персоналу «АстраЗенека» и ее представителям и/или персоналу в исследовательском центре).
27. Решение исследователя или медицинского наблюдателя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
28. Участие в другом клиническом интервенционном исследовании или если участник уже получил по крайней мере одну дозу исследуемого препарата в настоящем исследовании.

Критерии исключения для Модуля 1:

1. Предшествующее воздействие иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другие антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 и анти-PD-L2, за исключением терапевтических противоопухолевых вакцин.
2. История активного первичного иммунодефицита.
3. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой)

Критерии исключения для Модуля 2:

1. Предварительное получение любой иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другие антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1 и агенты, нацеленные на рецепторы CD73, CD39 или аденозина, за исключением терапевтических противоопухолевых вакцин. .
2. Известный анамнез аллергии или реакции на любой компонент препарата олеклумаба или анафилаксия в анамнезе на любую терапию гаммаглобулином человека.
3. История венозного тромбоза в течение последних 3 месяцев.