En åpen fase II-studie av AZD4635 hos pasienter med prostatakreft

Inkluderingskriterier for alle pasienter i alle moduler:

1. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykkeskjema før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser
2. Deltakeren må være ≥18 år på tidspunktet for signering av samtykkeskjemaet (ICF)
3. Deltakerne må ha prostatakreft med histologisk eller cytologisk bekreftelse
4. Deltakerne må tidligere ha mottatt og kommet videre med standardbehandling(er)
5. Deltakerne må kunne gi en arkivert tumorvevsprøve. Hvis arkivsvulstvev ikke er tilgjengelig, kreves vev fra en ny tumorbiopsi.
6. Alle deltakere vil bli pålagt å ha et sykdomssted som er trygt tilgjengelig for biopsi (paret) ved påmelding med mindre det er tilstrekkelig med sammenkoblede prøver for analysen. Tilgjengelige lesjoner er definert som de som er biopsierbare (ved screening) og som kan gjentas biopsi (etter 2 uker med AZD4635-behandling), med mindre de er klinisk kontraindisert. Tildelingen av parede biopsier vil bli nøye overvåket for å sikre at ønsket antall biopsierbare deltakere blir registrert og etterforskere er klar over dette kravet til enhver tid.
7. Deltakere med målbar sykdom må ha minst 1 dokumentert lesjon på enten en beinskanning eller en computertomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI) skanning som kan følges for respons og er egnet for gjentatt måling, eller deltakere med ikke-målbar sykdom må ha målbar PSA ≥1,0 ​​ng/ml hvis den bekreftede økningen er den eneste indikasjonen på progresjon (unntatt småcellet karsinom). til den 28-dagers screeningsperioden og sannsynligvis i stand til å fullføre minst 12 ukers behandling.

9. Evne til å svelge og beholde orale medisiner. 10. Må ha forventet levetid på minst 12 uker 11. Kroppsvekt ≥ 35 kg ved screening 12. Vilje til å følge studiens behandlingsspesifikke prevensjonskrav: Deltakerne må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode (definert som barrieremetoder i forbindelse med spermicider) i løpet av studien ( fra tidspunktet de signerer ICF) og i 3 måneder etter siste dose av AZD4635 for å forhindre graviditet hos en kvinnelig partner. Mannlige deltakere må ikke donere eller banke sæd i 24 uker etter behandling.

Inkluderingskriterier for modul 1 og 2:

1. Deltakerne må ha metastatisk kastratresistent prostatakreft med histologisk eller cytologisk bekreftelse. Deltakeren kan ha benmetastatisk sykdom.
2. Deltakerne må enten ha gjennomgått orkiektomi eller være på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonist- eller antagonistbehandling med testosteron <50 ng/dL og samtykke i å forbli på LHRH-agonist- eller antagonistterapi under studien
3. Deltakerne må tidligere ha mottatt og gått videre på ≥2 linjer med godkjent systemisk terapi for metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC), inkludert et andre generasjons hormonmiddel (f.eks. abirateron, enzalutamid eller apalutamid)

4. Deltakerne må ha bevis for mCRPC som har utviklet seg innen 6 måneder før screening i henhold til ett av følgende:

   1. PSA-progresjon som definert av minimum 2 stigende PSA-nivåer med et intervall på ≥1 uke mellom hver vurdering, hvor PSA-verdien ved screening bør være ≥ 1,0 ng/ml.
   2. Radiografisk sykdomsprogresjon i bløtvev basert på RECIST versjon 1.1-kriterier med eller uten PSA-progresjon.
   3. Radiografisk sykdomsprogresjon i bein definert som forekomsten av 2 eller flere nye beinlesjoner på beinskanning med eller uten PSA-progresjon.

Ekskluderingskriterier for alle deltakere i alle moduler:

1. Anamnese eller tilstedeværelse av en annen primær invasiv malignitet bortsett fra: malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥2 år før den første dosen av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall; tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom; tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom; lokalisert ikke-invasivt primært karsinom under overvåking
2. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tynntarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av AZD4635.
3. Tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Deltakere som har mottatt stråling eller kirurgi for hjernemetastaser er kvalifisert hvis behandlingen ble fullført minst 21 dager tidligere og det ikke er bevis på sykdomsprogresjon i sentralnervesystemet (CNS) eller milde nevrologiske symptomer.
4. Med unntak av alopecia, lymfopeni og hypotyreose, alle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling som er større enn National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Grad 1 ved start av studiebehandlingen
5. Deltakere med tidligere ≥ grad 3, alvorlige eller livstruende immunmedierte reaksjoner etter tidligere anti-PD-1, anti-PD-L1 eller andre immunonkologiske terapier.
6. Tidligere hjerteinfarkt, forbigående iskemisk anfall eller hjerneslag i de siste 3 månedene
7. Deltakerne må ha normotensivt eller godt kontrollert blodtrykk (<150/90), med eller uten nåværende antihypertensiv behandling. Hvis det er en diagnose eller historie med hypertensjon, må deltakeren ha tilstrekkelig kontrollert blodtrykk på antihypertensive medisiner, som demonstrert ved 2 blodtrykksmålinger tatt i kliniske omgivelser av en medisinsk fagperson innen 1 uke før påmelding. Pasienter på hypertensive medisiner må være villige og i stand til å måle og registrere blodtrykksmålinger to ganger daglig i minimum 3 uker.
8. Som bedømt av etterforskeren eller medisinsk monitor, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert aktive blødningsdiateser, eller aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis ), hepatitt B-virus [kjent positivt HBV-overflateantigen (HBsAg) resultat], hepatitt C eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2-antistoffer), eller aktiv hepatitt A. Deltakere med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Deltakere som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
9. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt, Crohns sykdom], divertikulitt, cøliaki, systemisk lupus erythematous, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves sykdom, reumatoid artritt, psyke, autoveitt, psyke autoimmun nefritis eller nefropati, etc.) innen de siste 3 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet: a) vitiligo eller alopecia, b) hypotyreose (f.eks. etter Hashimotos sykdom) stabil på hormonerstatning, c) psoriasis eller eksem som ikke krever systemisk terapi for sykdomskontroll, d) cøliaki kontrollert av diett alene .
10. Tidligere/samtidig behandling med AZD4635 eller en annen A2AR-antagonist.
11. Pågående kortikosteroidbruk, ved doser over fysiologisk erstatningsterapi. Følgende er unntak fra dette kriteriet: a) bruk av intranasale, inhalerte, topikale orikosteroider, lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulære injeksjoner), b) steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT-skanning premedisinering) er tillatt, c) systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser under 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
12. Følgende intervaller mellom slutten av forrige behandling og første dose av studiemedikamentet må observeres: a) kreftbehandling: ≥21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) av den første dosen av studiemedikamentet. Det må ha gått minst 7 dager mellom den siste dosen av et slikt middel og den første dosen av studiemedikamentet. (Unntak: androgen-deprivasjonsterapi er nødvendig for å opprettholde kastratnivåer av testosteron (˂50 ng/dL), b) samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.
13. Større kirurgi (som definert av Medical Monitor, unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen.
14. Mindre kirurgiske prosedyrer (som definert av Medical Monitor) innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen.
15. Deltakeren mottar medisiner eller andre produkter kjent for å være sensitivt brystkreftresistensprotein (BCRP) eller organisk aniontransportørpolypeptid 1 (OATP1B1), OATP1B3, organisk anionisk transportør 1 (OAT1), organisk kationtransportør 1 (OCT1), OCT2, multidrug og toksinekstruderingsprotein 1 (MATE1) og P glykoprotein (P-gp) substrater eller potente eller moderate hemmere/induktorer av CYP1A2, som ikke kan seponeres 2 uker før dag 1 av dosering og holdes tilbake gjennom hele studien inntil 2 uker etter siste dose av AZD4635.
16. Samtidig medisinering med en annen A1R-antagonist som vil øke risikoen for anfall (f.eks. teofyllin, aminofyllin).
17. Nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker etter første dose av studiebehandlingen
18. Pågående behandling med Coumadin
19. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet
20. Urtepreparater/medisiner er ikke tillatt gjennom hele studien, inkludert men ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Deltakerne bør slutte å bruke disse urtemedisinene 7 dager før den første dosen av AZD4635. Unntak kan avtales, men forholdene må vurderes av Medisinsk overvåker på forhånd.
21. Strålebehandling med bredt strålefelt innen 4 uker eller strålebehandling med begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker, etter første dose studiebehandling.
22. Påmelding til en annen terapeutisk klinisk studie. (Unntak: Deltakere har lov til å delta i undersøkelsesbilder eller ikke-intervensjonelle studier.)
23. Anamnese med overfølsomhet overfor AZD4635 eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD4635.

24. Noen av følgende hjertekriterier:

    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) >470 msek oppnådd fra 3 EKG-er
    • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredje grads hjerteblokk
    • Eventuell samtidig medisinering med kjent QT-intervallforlengelse. Deltakere som mottar medisin(er) som er kjent for å forlenge QT-intervallet, kan diskuteres med medisinsk monitor eller sponsor for godkjenning av studien.
    • Ejeksjonsfraksjon <55 % eller nedre normalgrense for institusjonsstandarden

25. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

    • Absolutt nøytrofiltall <1,5 x 10⁹/L
    • Blodplateantall <100 x 10⁹/L
    • Hemoglobin <9,0 g/dL
    • Alaninaminotransferase (ALT) >2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
    • Aspartataminotransferase (AST) >2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
    • Totalt bilirubin (TBL) >1,5 ganger ULN
    • Kreatinin >1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 ganger ULN.
26. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder AstraZeneca-ansatte og dets representanter og/eller ansatte på studiestedet).
27. Vurdering fra etterforskeren eller medisinsk overvåker om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at deltakeren vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.
28. Deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie eller hvis deltakeren allerede har mottatt minst én dose studiemedisin i denne studien

Ekskluderingskriterier for modul 1:

1. Tidligere eksponering for immunmediert terapi inkludert, men ikke begrenset til, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- og anti-PD-L2-antistoffer, unntatt terapeutiske antikreftvaksiner.
2. Anamnese med aktiv primær immunsvikt.
3. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis)

Ekskluderingskriterier for modul 2:

1. Forutgående mottak av immunmediert terapi inkludert, men ikke begrenset til, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1- og anti-PD-L1-antistoffer og midler rettet mot CD73-, CD39- eller adenosinreseptorer, unntatt terapeutiske kreftvaksiner .
2. Kjent historie med allergi eller reaksjon på en hvilken som helst komponent i oleclumab-formuleringen eller historie med anafylaksi mot enhver human gammaglobulinbehandling.
3. Anamnese med venøs trombose i løpet av de siste 3 månedene.