前立腺癌患者におけるAZD4635の非盲検第II相試験

すべてのモジュールのすべての患者の包含基準:

1. -必須の研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、署名および日付が記入された書面によるインフォームドコンセントフォームの提供
2. -参加者は、インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する時点で18歳以上でなければなりません
3. -参加者は、組織学的または細胞学的に確認された前立腺癌にかかっている必要があります
4. -参加者は、以前に標準治療を受けて進行している必要があります
5. 参加者は、アーカイブ腫瘍組織サンプルを提供できなければなりません。 アーカイブ腫瘍組織が利用できない場合は、新鮮な腫瘍生検からの組織が必要です。
6. すべての参加者は、分析に十分なペアのサンプルがない限り、登録時に生検 (ペア) のために安全にアクセスできる疾患部位を持っている必要があります。 アクセス可能な病変は、臨床的に禁忌でない限り、（スクリーニング時）生検可能であり、（AZD4635療法の2週間後）生検を繰り返すことができるものとして定義されます。 ペア生検の提供は、希望する数の生検可能な参加者が登録され、研究者が常にこの要件を認識していることを確認するために綿密に監視されます。
7. -測定可能な疾患を持つ参加者は、骨スキャンまたはコンピューター断層撮影（CT）/磁気共鳴画像法（MRI）スキャンのいずれかで少なくとも1つの文書化された病変を持っている必要があり、応答を追跡でき、繰り返し測定に適しています。 -確認された上昇が進行の唯一の兆候である場合、疾患は測定可能なPSA≧1.0 ng / mLでなければなりません（小細胞癌を除く）。 28 日間のスクリーニング期間まで、少なくとも 12 週間の治療を完了することができる可能性があります。

9. 経口薬を飲み込み保持する能力。 10. 少なくとも 12 週間の平均余命がなければならない 11. -スクリーニング時の体重≥35 kg 12.研究を順守する意欲 治療固有の避妊要件：参加者は、外科的に無菌であるか、許容される避妊方法（殺精子剤と組み合わせたバリア方法として定義）を使用する必要があります 研究期間中（彼らが ICF に署名した時から)、および AZD4635 の最後の投与後 3 か月間、女性パートナーの妊娠を防ぎます。 男性の参加者は、治療後 24 週間は精子を提供したり、銀行に預けたりしてはなりません。

モジュール 1 および 2 の包含基準:

1. -参加者は、組織学的または細胞学的に確認された転移性去勢抵抗性前立腺癌を持っている必要があります。 -参加者は骨のみの転移性疾患を患っている可能性があります。
2. -参加者は、精巣摘出術を受けているか、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アゴニストまたはテストステロン<50 ng / dLのアンタゴニスト療法を受けている必要があり、研究中にLHRHアゴニストまたはアンタゴニスト療法を続けることに同意する
3. -参加者は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）に対する承認された全身療法の2ライン以上を以前に受けて進行している必要があります。

4. -参加者は、次のいずれかに従って、スクリーニング前の 6 か月以内に進行した mCRPC の証拠を持っている必要があります。

   1. スクリーニング時のPSA値が1.0 ng/mL以上である必要がある場合、各評価の間に1週間以上の間隔でPSAレベルが最低2回上昇することによって定義されるPSA進行。
   2. PSA進行の有無にかかわらず、RECISTバージョン1.1基準に基づく軟部組織の放射線学的疾患の進行。
   3. PSA進行の有無にかかわらず、骨スキャンでの2つ以上の新しい骨病変の出現として定義される骨の放射線学的疾患の進行。

すべてのモジュールのすべての参加者の除外基準:

1. -別の原発性侵襲性悪性腫瘍の病歴または存在を除く：治験薬の初回投与の2年以上前に治癒目的で治療され、活動性疾患が知られていない悪性腫瘍 再発の可能性は低い。適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない;疾患の証拠のない適切に治療された上皮内癌;サーベイランス中の限局性非浸潤性原発癌
2. -難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、またはAZD4635の適切な吸収を妨げる以前の重大な小腸切除。
3. 以前に未治療の脳転移。 脳転移の放射線治療または手術を受けた参加者は、治療が少なくとも21日前に完了し、中枢神経系（CNS）疾患の進行または軽度の神経学的症状の証拠がない場合に適格です。
4. -脱毛症、リンパ球減少症、および甲状腺機能低下症を除いて、以前の治療からの未解決の毒性は、国立がん研究所有害事象の共通用語基準（NCI CTCAE v5.0）よりも大きい 研究治療開始時のグレード1
5. -以前のグレード3以上、重篤、または生命を脅かす免疫介在性反応の参加者 以前の抗PD-1、抗PD-L1、またはその他の免疫腫瘍学療法。
6. -過去3か月間の心筋梗塞、一過性脳虚血発作、または脳卒中の既往歴
7. -参加者は、現在の降圧治療の有無にかかわらず、正常血圧または十分に管理された血圧（<150/90）を持っている必要があります。 高血圧の診断または病歴がある場合、参加者は降圧薬の血圧を適切に管理している必要があります。これは、登録前の 1 週間以内に医療専門家が臨床現場で行った 2 つの血圧測定値によって示されます。 高血圧薬を服用している患者は、血圧測定値を 1 日 2 回、最低 3 週間測定および記録する意思があり、それができる必要があります。
8. 治験責任医師またはメディカルモニターが判断した場合、活動性出血素因、または結核を含む活動性感染症を含む重度または制御不能な全身性疾患の証拠（病歴、身体検査およびレントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査） ）、B型肝炎ウイルス[既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果]、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV 1/2抗体陽性）、またはアクティブなA型肝炎。 B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在) が適格です。 C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の参加者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。
9. -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患を含む[例：大腸炎、クローン病]、憩室炎、セリアック病、全身性紅斑性狼瘡、ウェゲナー症候群、重症筋無力症、グレーブ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎、自己免疫性肺炎、自己免疫性腎炎または腎症など）の治療開始前3年以内。 以下は、この基準の例外です: a) 白斑または脱毛症、b) 甲状腺機能低下症 (例えば、橋本病の後) ホルモン補充で安定している、c) 乾癬または湿疹で、疾患管理のための全身療法を必要としない、d) 食事のみで管理されているセリアック病.
10. -AZD4635または他のA2ARアンタゴニストによる事前/併用療法。
11. -生理学的補充療法を超える用量での継続的なコルチコステロイドの使用。 以下は、この基準の例外です: a) 鼻腔内、吸入、局所オルチコステロイド、局所ステロイド注射 (例えば、 関節内注射)、b) 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンによる前投薬）が許可されている。
12. 前治療の終了と治験薬の初回投与との間の次の間隔を守らなければならない: -そのような薬剤の最後の投与と治験薬の最初の投与との間に少なくとも7日が経過している必要があります。 (例外: テストステロンの去勢レベル (50 ng/dL) を維持するために、アンドロゲン除去療法が必要です。b) 非がん関連疾患に対するホルモンの同時使用 (例えば、糖尿病のためのインスリンとホルモン補充療法) は許容されます。
13. -試験治療の初回投与から4週間以内の大手術（メディカルモニターによって定義され、血管アクセスの配置を除く）。
14. -試験治療の初回投与から7日以内の軽度の外科的処置（メディカルモニターによって定義される）。
15. -参加者は、敏感な乳がん耐性タンパク質（BCRP）または有機アニオントランスポーターポリペプチド1（OATP1B1）、OATP1B3、有機アニオントランスポーター1（OAT1）、有機カチオントランスポーター1（OCT1）、OCT2、多剤であることが知られている薬またはその他の製品を受け取っています。毒素排出タンパク質1（MATE1）およびP糖タンパク質（P-gp）基質、またはCYP1A2の強力または中等度の阻害剤/誘導剤であり、投与1日目の2週間前に中止することはできず、最後の投与の2週間後まで研究全体を通して保留することはできませんAZD4635の。
16. 発作のリスクを高める別のA1Rアンタゴニストとの併用薬（テオフィリン、アミノフィリンなど）。
17. -研究治療の最初の投与から6週間以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンC
18. クマジンによる継続治療
19. -治験薬の初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領
20. ハーブ製剤/薬は、以下を含むがこれらに限定されない研究全体で許可されていません：セントジョンズワート、カバ、エフェドラ（マオウ）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、高麗人参。 参加者は、AZD4635 の初回投与の 7 日前にこれらの漢方薬の使用を中止する必要があります。 例外が合意される場合がありますが、事前にメディカルモニターが状況を確認する必要があります。
21. -4週間以内の広い照射野による放射線療法、または2週間以内の緩和のための限られた照射野による放射線療法、研究治療の最初の線量。
22. 別の治療臨床試験への登録。 (例外: 参加者は、治験用画像検査または非介入研究への参加が許可されています。)
23. -AZD4635またはAZD4635と同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴。

24. 以下の心臓基準のいずれか：

    • 平均安静時補正 QT 間隔 (QTcF) > 470 ミリ秒 3 つの心電図から取得
    • 安静時の ECG のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常 (完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロックなど)
    • -既知のQT間隔延長を伴う併用薬。 QT間隔を延長することが知られている薬を服用している参加者は、研究の承認のためにメディカルモニターまたはスポンサーと話し合うことができます。
    • -駆出率<55％または制度基準の正常の下限

25. -次の検査値のいずれかによって示される不十分な骨髄予備または臓器機能：

    • 絶対好中球数 <1.5 x 10⁹/L
    • 血小板数 <100 x 10⁹/L
    • ヘモグロビン <9.0 g/dL
    • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が、明らかな肝転移がない場合は正常上限（ULN）の2.5倍以上、または肝転移がある場合はULNの5倍以上
    • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が明らかな肝転移がない場合はULNの2.5倍以上、または肝転移がある場合はULNの5倍以上
    • 総ビリルビン（TBL）がULNの1.5倍以上
    • -クレアチニンクリアランスが50 mL /分未満であると同時にULNの1.5倍を超えるクレアチニン（CockcroftとGaultの式によって測定または計算）;クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合にのみ必要です。
26. -研究の計画および/または実施への関与（研究サイトのアストラゼネカのスタッフおよびその代表者および/またはスタッフに適用されます）。
27. 参加者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、参加者は研究に参加すべきではないという治験責任医師またはメディカルモニターによる判断。
28. -別の臨床介入研究への参加、または参加者が現在の研究で少なくとも1回の治験薬をすでに投与されている場合

モジュール 1 の除外基準:

1. -他の抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、および抗PD-L2抗体を含むがこれらに限定されない免疫介在療法への以前の曝露、治療用抗がんワクチンを除く。
2. -アクティブな原発性免疫不全の病歴。
3. 結核を含む活動性感染症（病歴、身体診察およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）

モジュール 2 の除外基準:

1. -他の抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1抗体およびCD73、CD39、またはアデノシン受容体を標的とする薬剤を含むがこれらに限定されない免疫介在療法の以前の受領、治療用抗がんワクチンを除く.
2. -オレクルマブ製剤の成分に対するアレルギーまたは反応の既知の病歴、またはヒトガンマグロブリン療法に対するアナフィラキシーの病歴。
3. -過去3か月以内の静脈血栓症の病歴。