Un estudio abierto de fase II de AZD4635 en pacientes con cáncer de próstata

Criterios de Inclusión para todos los Pacientes en todos los Módulos:

1. Provisión de un formulario de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
2. El participante debe tener ≥18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)
3. Los participantes deben tener cáncer de próstata con confirmación histológica o citológica.
4. Los participantes deben haber recibido previamente y progresado en la(s) terapia(s) estándar de atención
5. Los participantes deben poder proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo. Si no se dispone de tejido tumoral de archivo, se requiere tejido de una biopsia de tumor reciente.
6. Todos los participantes deberán tener un sitio de la enfermedad que sea accesible de forma segura para la biopsia (emparejado) al momento de la inscripción, a menos que haya suficientes muestras pareadas para el análisis. Las lesiones accesibles se definen como aquellas que son biopsiables (en la selección) y susceptibles de repetir la biopsia (después de 2 semanas de terapia con AZD4635), a menos que esté clínicamente contraindicado. La provisión de biopsias pareadas se controlará de cerca para garantizar que se inscriba el número deseado de participantes biopsiables y que los investigadores sean conscientes de este requisito en todo momento.
7. Los participantes con enfermedad medible deben tener al menos 1 lesión documentada en una gammagrafía ósea o una tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (IRM) que se pueda seguir para la respuesta y sea adecuada para la medición repetida, o los participantes con una enfermedad no medible la enfermedad debe tener PSA medible ≥1.0 ng/mL si el aumento confirmado es la única indicación de progresión (excluyendo el carcinoma de células pequeñas) 8 Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 sin deterioro clínico durante las 2 semanas previas al período de selección de 28 días y probablemente pueda completar al menos 12 semanas de tratamiento.

9. Habilidad para tragar y retener medicamentos orales. 10 Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas 11. Peso corporal ≥ 35 kg en el momento de la selección 12. Voluntad de cumplir con los requisitos anticonceptivos específicos del tratamiento del estudio: los participantes deben ser estériles quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo aceptable (definido como métodos de barrera junto con espermicidas) durante la duración del estudio ( desde que firman ICF) y durante 3 meses después de la última dosis de AZD4635 para prevenir el embarazo en una pareja femenina. Los participantes masculinos no deben donar ni almacenar esperma durante las 24 semanas posteriores al tratamiento.

Criterios de Inclusión para los Módulos 1 y 2:

1. Los participantes deben tener cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con confirmación histológica o citológica. El participante puede tener enfermedad metastásica solo en los huesos.
2. Los participantes deben haberse sometido a una orquiectomía o estar en terapia con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) con testosterona <50 ng/dl y aceptar continuar con la terapia con agonistas o antagonistas de la LHRH durante el estudio.
3. Los participantes deben haber recibido previamente y progresado en ≥2 líneas de terapia sistémica aprobada para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), incluido un agente hormonal de segunda generación (p. ej., abiraterona, enzalutamida o apalutamida)

4. Los participantes deben tener evidencia de mCRPC que progresó dentro de los 6 meses anteriores a la selección de acuerdo con uno de los siguientes:

   1. Progresión de PSA definida por un mínimo de 2 niveles de PSA en aumento con un intervalo de ≥1 semana entre cada evaluación, donde el valor de PSA en la selección debe ser ≥ 1,0 ng/mL.
   2. Progresión radiográfica de la enfermedad en tejidos blandos según los criterios RECIST versión 1.1 con o sin progresión del PSA.
   3. Progresión radiográfica de la enfermedad en el hueso definida como la aparición de 2 o más lesiones óseas nuevas en la gammagrafía ósea con o sin progresión del PSA.

Criterios de Exclusión para todos los Participantes en todos los Módulos:

1. Antecedentes o presencia de otra neoplasia maligna invasiva primaria excepto: neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia; cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad; carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad; carcinoma primario no invasivo localizado bajo vigilancia
2. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección significativa previa del intestino delgado que impediría la absorción adecuada de AZD4635.
3. Metástasis cerebrales no tratadas previamente. Los participantes que hayan recibido radiación o cirugía por metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó al menos 21 días antes y no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) o síntomas neurológicos leves.
4. Con la excepción de alopecia, linfopenia e hipotiroidismo, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v5.0) Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio
5. Participantes con reacciones mediadas por el sistema inmunitario previas de ≥ Grado 3, graves o potencialmente mortales después de tratamientos previos con anti-PD-1, anti-PD-L1 u otras terapias inmunooncológicas.
6. Antecedentes de infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses
7. Los participantes deben tener presión arterial normotensa o bien controlada (<150/90), con o sin tratamiento antihipertensivo actual. Si hay un diagnóstico o antecedentes de hipertensión, el participante debe tener la presión arterial adecuadamente controlada con medicamentos antihipertensivos, como lo demuestran 2 mediciones de la presión arterial tomadas en el entorno clínico por un profesional médico dentro de la semana anterior a la inscripción. Los pacientes que toman un medicamento para la hipertensión deben estar dispuestos y ser capaces de medir y registrar las lecturas de la presión arterial dos veces al día durante un mínimo de 3 semanas.
8. Según lo juzgado por el investigador o el monitor médico, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la diátesis hemorrágica activa o infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y las pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local). ), virus de la hepatitis B [resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)], hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o hepatitis A activa. Participantes con una infección por el VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los participantes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
9. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis, enfermedad de Crohn], diverticulitis, enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener, miastenia grave, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, neumonitis autoinmune, nefritis o nefropatía autoinmune, etc.) en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Las siguientes son excepciones a este criterio: a) vitíligo o alopecia, b) hipotiroidismo (p. ej., después de la enfermedad de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal, c) psoriasis o eczema que no requieren terapia sistémica para el control de la enfermedad, d) enfermedad celíaca controlada solo con dieta .
10. Terapia previa/concomitante con AZD4635 o cualquier otro antagonista de A2AR.
11. Uso continuo de corticosteroides, a dosis por encima de la terapia de reemplazo fisiológico. Las siguientes son excepciones a este criterio: a) uso de orticosteroides intranasales, inhalados, tópicos, inyecciones locales de esteroides (p. inyecciones intraarticulares), b) esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación por tomografía computarizada), c) corticoides sistémicos a dosis fisiológicas inferiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente.
12. Deben observarse los siguientes intervalos entre el final del tratamiento previo y la primera dosis del fármaco del estudio: a) terapia anticancerosa: ≥21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de la primera dosis del fármaco del estudio. Deben haber transcurrido al menos 7 días entre la última dosis de dicho agente y la primera dosis del fármaco del estudio. (Excepción: se requiere terapia de privación de andrógenos para mantener los niveles de castración de testosterona (˂50 ng/dL), b) el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
13. Cirugía mayor (según la define el Monitor Médico, excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. Procedimientos quirúrgicos menores (como los define el Monitor Médico) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. La participante está recibiendo medicamentos u otros productos que se sabe que son sensibles a la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) o al polipéptido transportador de aniones orgánicos 1 (OATP1B1), OATP1B3, transportador aniónico orgánico 1 (OAT1), transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1), OCT2, multifármaco y Sustratos de proteína de extrusión de toxina 1 (MATE1) y glicoproteína P (P-gp) o inhibidores/inductores potentes o moderados de CYP1A2, que no pueden suspenderse 2 semanas antes del Día 1 de dosificación y suspenderse durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis de AZD4635.
16. Medicamentos concomitantes con otro antagonista A1R que aumentaría el riesgo de convulsiones (p. ej., teofilina, aminofilina).
17. Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
18. Tratamiento continuo con Coumadin
19. Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
20. No se permiten preparaciones/medicamentos a base de hierbas durante todo el estudio, incluidos, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona, yohimbe, palma enana americana y ginseng. Los participantes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis de AZD4635. Se podrán acordar excepciones, pero las circunstancias deberán ser previamente revisadas por el Monitor Médico.
21. Radioterapia con un campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo limitado de radiación para paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
22. Inscripción en otro ensayo clínico terapéutico. (Excepción: los participantes pueden participar en estudios de imágenes de investigación o estudios no intervencionistas).
23. Antecedentes de hipersensibilidad a AZD4635 o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD4635.

24. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) >470 mseg obtenido de 3 ECG
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de los ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
    • Cualquier medicación concomitante con prolongación conocida del intervalo QT. Los participantes que reciben medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT pueden ser discutidos con el Monitor Médico o el Patrocinador para la aprobación del estudio.
    • Fracción de eyección <55% o el límite inferior de normalidad del estándar institucional

25. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 10⁹/L
    • Recuento de plaquetas <100 x 10⁹/L
    • Hemoglobina <9,0 g/dL
    • Alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el límite superior normal (ULN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas
    • Aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
    • Bilirrubina total (TBL) >1,5 veces ULN
    • Creatinina >1,5 veces el ULN concurrente con depuración de creatinina <50 ml/min (medida o calculada mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el LSN.
26. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al personal de AstraZeneca y sus representantes y/o personal en el sitio del estudio).
27. El juicio del investigador o del monitor médico de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
28. Participación en otro estudio clínico de intervención o si el participante ya recibió al menos una dosis del fármaco del estudio en el presente estudio

Criterios de exclusión para el Módulo 1:

1. Exposición previa a terapia inmunomediada que incluye, entre otros, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-PD-L2, excluyendo vacunas terapéuticas contra el cáncer.
2. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
3. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y las pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local)

Criterios de exclusión para el Módulo 2:

1. Recepción previa de cualquier terapia inmunomediada, incluidos, entre otros, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1 y agentes dirigidos a los receptores CD73, CD39 o de adenosina, excluyendo las vacunas terapéuticas contra el cáncer .
2. Antecedentes conocidos de alergia o reacción a cualquier componente de la formulación de oleclub o antecedentes de anafilaxia a cualquier terapia con gammaglobulina humana.
3. Antecedentes de trombosis venosa en los últimos 3 meses.