En öppen fas II-studie av AZD4635 hos patienter med prostatacancer

Inklusionskriterier för alla patienter i alla moduler:

1. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser
2. Deltagaren måste vara ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informationssamtyckesformuläret (ICF)
3. Deltagarna måste ha prostatacancer med histologisk eller cytologisk bekräftelse
4. Deltagarna måste tidigare ha fått och gått vidare med standardbehandling(er)
5. Deltagarna måste kunna tillhandahålla ett arkiverat tumörvävnadsprov. Om arkivtumörvävnad inte är tillgänglig krävs vävnad från en ny tumörbiopsi.
6. Alla deltagare kommer att behöva ha ett sjukdomsställe som är säkert tillgängligt för biopsi (parad) vid inskrivningen om det inte finns tillräckligt med parade prover för analysen. Tillgängliga lesioner definieras som sådana som är biopsierbara (vid screening) och mottagliga för upprepad biopsi (efter 2 veckors AZD4635-behandling), såvida de inte är kliniskt kontraindicerade. Tillhandahållandet av parade biopsier kommer att övervakas noggrant för att säkerställa att det önskade antalet biopsierbara deltagare registreras och utredarna är medvetna om detta krav hela tiden.
7. Deltagare med mätbar sjukdom måste ha minst en dokumenterad lesion på antingen en benskanning eller en datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) som kan följas för svar och är lämplig för upprepad mätning, eller deltagare med icke-mätbar sjukdomen måste ha mätbar PSA ≥1,0 ​​ng/ml om den bekräftade ökningen är den enda indikationen på progression (exklusive småcelligt karcinom). till den 28-dagars screeningperioden och sannolikt kunna fullfölja minst 12 veckors behandling.

9. Förmåga att svälja och behålla oral medicin. 10. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor 11. Kroppsvikt ≥ 35 kg vid screening 12. Vilja att följa studiens behandlingsspecifika preventivmedelskrav: Deltagarna måste vara kirurgiskt sterila eller använda en acceptabel preventivmetod (definierad som barriärmetoder i kombination med spermiedödande medel) under hela studien ( från det att de undertecknar ICF) och i 3 månader efter den sista dosen av AZD4635 för att förhindra graviditet hos en kvinnlig partner. Manliga deltagare får inte donera eller banksätta sperma under 24 veckor efter behandling.

Inklusionskriterier för modul 1 och 2:

1. Deltagarna måste ha metastaserad kastratresistent prostatacancer med histologisk eller cytologisk bekräftelse. Deltagaren kan ha benmetastaserande sjukdom.
2. Deltagarna måste antingen ha genomgått orkiektomi eller vara på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonist- eller antagonistterapi med testosteron <50 ng/dL och samtycka till att stanna på LHRH-agonist- eller antagonistterapi under studien
3. Deltagarna måste tidigare ha fått och utvecklats på ≥2 rader av godkänd systemisk terapi för metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), inklusive en andra generationens hormonella medel (t.ex. abirateron, enzalutamid eller apalutamid)

4. Deltagarna måste ha bevis på mCRPC som utvecklats inom 6 månader före screening enligt något av följande:

   1. PSA-progression enligt definitionen av minst 2 stigande PSA-nivåer med ett intervall på ≥1 vecka mellan varje bedömning, där PSA-värdet vid screening bör vara ≥ 1,0 ng/ml.
   2. Radiografisk sjukdomsprogression i mjukvävnad baserad på RECIST Version 1.1-kriterier med eller utan PSA-progression.
   3. Radiografisk sjukdomsprogression i ben definieras som uppkomsten av 2 eller fler nya benskador på benskanning med eller utan PSA-progression.

Uteslutningskriterier för alla deltagare i alla moduler:

1. Historik eller förekomst av annan primär invasiv malignitet förutom: malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥2 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall; adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom; adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom; lokaliserat icke-invasivt primärt karcinom under övervakning
2. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tunntarmsresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD4635.
3. Tidigare obehandlade hjärnmetastaser. Deltagare som har fått strålning eller kirurgi för hjärnmetastaser är berättigade om behandlingen avslutades minst 21 dagar tidigare och det inte finns några tecken på sjukdomsprogression i centrala nervsystemet (CNS) eller milda neurologiska symtom.
4. Med undantag för alopeci, lymfopeni och hypotyreos, eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som är större än National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start
5. Deltagare med tidigare ≥ Grad 3, allvarliga eller livshotande immunmedierade reaktioner efter tidigare anti-PD-1, anti-PD-L1 eller andra immunonkologiska terapier.
6. Tidigare myokardinfarkt, övergående ischemisk attack eller stroke under de senaste 3 månaderna
7. Deltagarna måste ha normotensivt eller välkontrollerat blodtryck (<150/90), med eller utan aktuell antihypertensiv behandling. Om det finns en diagnos eller historia av hypertoni, måste deltagaren ha tillräckligt kontrollerat blodtryck på blodtryckssänkande läkemedel, vilket visas av 2 blodtrycksmätningar som tagits i den kliniska miljön av en läkare inom 1 vecka före inskrivningen. Patienter som tar ett läkemedel för högt blodtryck måste vara villiga och kunna mäta och registrera blodtrycksavläsningar två gånger dagligen i minst 3 veckor.
8. Enligt bedömningen av utredaren eller medicinsk monitor, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive aktiva blödningsdiateser, eller aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd, och tuberkulostestning i linje med lokal praxis ), hepatit B-virus [känd positiv HBV-ytantigen (HBsAg) resultat], hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar), eller aktiv hepatit A. Deltagare med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaro av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Deltagare som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
9. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit, Crohns sjukdom], divertikulit, celiaki, systemisk lupus erythematous, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysimunit, uveit, psykiatri, autoimmun nefrit eller nefropati, etc.) inom de senaste 3 åren före behandlingens början. Följande är undantag från detta kriterium: a) vitiligo eller alopeci, b) hypotyreos (t.ex. efter Hashimotos sjukdom) stabil på hormonersättning, c) psoriasis eller eksem som inte kräver systemisk behandling för sjukdomskontroll, d) celiaki kontrollerad av enbart diet .
10. Tidigare/samtidig behandling med AZD4635 eller någon annan A2AR-antagonist.
11. Pågående kortikosteroidanvändning, i doser över fysiologisk ersättningsterapi. Följande är undantag från detta kriterium: a) användning av intranasala, inhalerade, topikala orikosteroider, lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulära injektioner), b) steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) är tillåtna, c) systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser under 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
12. Följande intervall mellan slutet av föregående behandling och den första dosen av studieläkemedlet måste observeras: a) anticancerterapi: ≥21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) av den första dosen av studieläkemedlet. Minst 7 dagar måste ha förflutit mellan den sista dosen av ett sådant medel och den första dosen av studieläkemedlet. (Undantag: androgenberövande terapi krävs för att bibehålla kastratnivåer av testosteron (˂50 ng/dL), b) samtidig användning av hormoner för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes och hormonersättningsterapi) är acceptabelt.
13. Större operation (enligt definitionen av Medical Monitor, exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
14. Mindre kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av Medical Monitor) inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.
15. Deltagaren får mediciner eller andra produkter som är kända för att vara känsligt bröstcancerresistensprotein (BCRP) eller organisk anjontransportörpolypeptid 1 (OATP1B1), OATP1B3, organisk anjonisk transportör 1 (OAT1), organisk katjontransportör 1 (OCT1), OCT2, multidrog och toxin extrusion protein 1 (MATE1) och P glykoprotein (P-gp) substrat eller potenta eller måttliga hämmare/inducerare av CYP1A2, som inte kan avbrytas 2 veckor före dag 1 av doseringen och hållas tillbaka under hela studien till 2 veckor efter den sista dosen av AZD4635.
16. Samtidig medicinering med en annan A1R-antagonist som skulle öka risken för anfall (t.ex. teofyllin, aminofyllin).
17. Nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
18. Pågående behandling med Coumadin
19. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
20. Växtbaserade preparat/mediciner är inte tillåtna under hela studien, inklusive men inte begränsat till: johannesört, kava, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, sågpalmetto och ginseng. Deltagarna bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 7 dagar före den första dosen av AZD4635. Undantag kan överenskommas, men omständigheterna ska granskas av Läkarövervakaren i förväg.
21. Strålbehandling med ett brett strålningsfält inom 4 veckor eller strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 2 veckor, efter den första dosen av studiebehandlingen.
22. Inskrivning till en annan terapeutisk klinisk prövning. (Undantag: Deltagare får delta i undersökningsavbildning eller icke-interventionsstudier.)
23. Historik med överkänslighet mot AZD4635 eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD4635.

24. Något av följande hjärtkriterier:

    • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTcF) >470 msek erhållet från 3 EKG
    • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock
    • Eventuell samtidig medicinering med känd QT-intervallförlängning. Deltagare som får medicin(er) som är kända för att förlänga QT-intervallet kan diskuteras med Medical Monitor eller Sponsor för studiegodkännande.
    • Utstötningsfraktion <55 % eller den nedre normalgränsen för den institutionella standarden

25. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

    • Absolut neutrofilantal <1,5 x 109/L
    • Trombocytantal <100 x 10⁹/L
    • Hemoglobin <9,0 g/dL
    • Alaninaminotransferas (ALT) >2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser
    • Aspartataminotransferas (AST) >2,5 gånger ULN om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser
    • Totalt bilirubin (TBL) >1,5 gånger ULN
    • Kreatinin >1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance <50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN.
26. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller AstraZenecas personal och dess representanter och/eller personal på studieplatsen).
27. Bedömning av utredaren eller medicinsk monitor att deltagaren inte ska delta i studien om det är osannolikt att deltagaren kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
28. Deltagande i en annan klinisk interventionsstudie eller om deltagaren redan har fått minst en dos av studieläkemedlet i denna studie

Uteslutningskriterier för modul 1:

1. Tidigare exponering för immunmedierad terapi inklusive, men inte begränsat till, andra anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- och anti-PD-L2-antikroppar, exklusive terapeutiska anticancervacciner.
2. Historik med aktiv primär immunbrist.
3. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och tuberkulostestning i linje med lokal praxis)

Uteslutningskriterier för modul 2:

1. Före mottagande av immunmedierad behandling inklusive, men inte begränsat till, andra anti-CTLA-4-, anti-PD-1- och anti-PD-L1-antikroppar och medel som riktar sig mot CD73-, CD39- eller adenosinreceptorer, exklusive terapeutiska anticancervacciner .
2. Känd historia av allergi eller reaktion mot någon komponent i oleclumabformuleringen eller historia av anafylaxi mot någon human gammaglobulinbehandling.
3. Historik av venös trombos under de senaste 3 månaderna.