Otwarte badanie fazy II AZD4635 u pacjentów z rakiem prostaty

Kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów we wszystkich modułach:

1. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego formularza świadomej zgody przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami
2. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF)
3. Uczestnicy muszą mieć raka prostaty z potwierdzeniem histologicznym lub cytologicznym
4. Uczestnicy muszą wcześniej otrzymać i przejść terapię standardową(-e)
5. Uczestnicy muszą być w stanie dostarczyć archiwalną próbkę tkanki nowotworowej. Jeśli archiwalna tkanka guza nie jest dostępna, wymagana jest tkanka ze świeżej biopsji guza.
6. Wszyscy uczestnicy będą musieli mieć miejsce choroby, które jest bezpiecznie dostępne do biopsji (sparowane) podczas rejestracji, chyba że istnieje wystarczająca liczba sparowanych próbek do analizy. Dostępne zmiany definiuje się jako te, które można poddać biopsji (podczas badania przesiewowego) i które można poddać ponownej biopsji (po 2 tygodniach terapii AZD4635), o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych. Zapewnienie sparowanych biopsji będzie ściśle monitorowane, aby upewnić się, że zapisze się pożądana liczba uczestników podlegających biopsji, a badacze będą zawsze świadomi tego wymogu.
7. Uczestnicy z mierzalną chorobą muszą mieć co najmniej 1 udokumentowaną zmianę na skanie kości lub tomografii komputerowej (CT)/obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), którą można obserwować pod kątem odpowiedzi i która nadaje się do powtórnego pomiaru, lub uczestnicy z niemierzalnymi choroba musi mieć mierzalne PSA ≥1,0 ​​ng/ml, jeśli potwierdzony wzrost jest jedyną oznaką progresji (z wyłączeniem raka drobnokomórkowego) 8 Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 bez pogorszenia stanu klinicznego w ciągu ostatnich 2 tygodni przed do 28-dniowego okresu przesiewowego i prawdopodobnie będą w stanie ukończyć co najmniej 12 tygodni leczenia.

9. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych. 10. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni 11. Masa ciała ≥ 35 kg podczas badania przesiewowego 12. Chęć przestrzegania wymagań dotyczących antykoncepcji związanych z badanym leczeniem: Uczestnicy muszą być sterylni chirurgicznie lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji (zdefiniowaną jako metody barierowe w połączeniu ze środkami plemnikobójczymi) przez cały czas trwania badania ( od momentu podpisania ICF) i przez 3 miesiące po ostatniej dawce AZD4635, aby zapobiec ciąży u partnerki. Uczestnikom płci męskiej nie wolno oddawać ani bankować nasienia przez 24 tygodnie po zabiegu.

Kryteria włączenia dla modułów 1 i 2:

1. Uczestnicy muszą mieć raka prostaty z przerzutami, opornego na kastrację, potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie. Uczestnik może mieć przerzuty tylko do kości.
2. Uczestnicy muszą mieć wykonaną orchiektomię lub być na terapii agonistą lub antagonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) z testosteronem <50 ng/dl i wyrazić zgodę na pozostanie na terapii agonistą lub antagonistą LHRH podczas badania
3. Uczestnicy musieli wcześniej otrzymać i uzyskać progresję na co najmniej 2 liniach zatwierdzonej terapii ogólnoustrojowej przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC), w tym środka hormonalnego drugiej generacji (np. abirateron, enzalutamid lub apalutamid)

4. Uczestnicy muszą posiadać dowód na mCRPC, który postępuje w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, zgodnie z jednym z poniższych kryteriów:

   1. Progresja PSA zdefiniowana jako co najmniej 2 wzrosty poziomu PSA w odstępie ≥ 1 tygodnia między każdą oceną, przy czym wartość PSA podczas badania przesiewowego powinna wynosić ≥ 1,0 ng/ml.
   2. Progresja choroby radiologicznej w tkance miękkiej na podstawie kryteriów RECIST wersja 1.1 z progresją PSA lub bez niej.
   3. Progresja choroby radiologicznej kości zdefiniowana jako pojawienie się 2 lub więcej nowych zmian kostnych w badaniu scyntygraficznym kości z progresją PSA lub bez.

Kryteria wykluczenia dla wszystkich Uczestników we wszystkich Modułach:

1. Historia lub obecność innego pierwotnego inwazyjnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu; odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby; odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby; zlokalizowany nieinwazyjny rak pierwotny pod obserwacją
2. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza istotna resekcja jelita cienkiego, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie AZD4635.
3. Wcześniej nieleczone przerzuty do mózgu. Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię lub operację z powodu przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli terapia została zakończona co najmniej 21 dni wcześniej i nie ma dowodów na postęp choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub łagodne objawy neurologiczne.
4. Z wyjątkiem łysienia, limfopenii i niedoczynności tarczycy, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii większe niż National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) stopnia 1. w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania
5. Uczestnicy z wcześniejszymi poważnymi lub zagrażającymi życiu reakcjami immunologicznymi stopnia ≥ 3. po uprzednim leczeniu anty-PD-1, anty-PD-L1 lub innymi terapiami immunoonkologicznymi.
6. Wcześniejszy zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny lub udar w ciągu ostatnich 3 miesięcy
7. Uczestnicy muszą mieć prawidłowe ciśnienie krwi lub dobrze kontrolowane ciśnienie krwi (<150/90), z aktualnym leczeniem hipotensyjnym lub bez niego. W przypadku rozpoznania lub historii nadciśnienia tętniczego uczestnik musi mieć odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzają 2 pomiary ciśnienia krwi wykonane w warunkach klinicznych przez pracownika służby zdrowia w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją. Pacjenci przyjmujący leki na nadciśnienie muszą być chętni i zdolni do mierzenia i zapisywania odczytów ciśnienia krwi dwa razy dziennie przez co najmniej 3 tygodnie.
8. W ocenie badacza lub monitora medycznego wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym czynna skaza krwotoczna lub aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiografii oraz testy na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką ), wirusem zapalenia wątroby typu B [znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)], wirusem zapalenia wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2) lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu A. Uczestnicy z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
9. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków, celiakia, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Wegenera, myasthenia gravis, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka, autoimmunologiczne zapalenie płuc, autoimmunologiczne zapalenie nerek lub nefropatia itp.) w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Wyjątkami od tego kryterium są: a) bielactwo lub łysienie, b) niedoczynność tarczycy (np. po chorobie Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii zastępczej, c) łuszczyca lub egzema niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego w celu opanowania choroby, d) celiakia kontrolowana samą dietą .
10. Wcześniejsza/jednoczesna terapia AZD4635 lub jakimkolwiek innym antagonistą A2AR.
11. Ciągłe stosowanie kortykosteroidów w dawkach przekraczających fizjologiczną terapię zastępczą. Wyjątkami od tego kryterium są: a) stosowanie donosowych, wziewnych, miejscowych ortykosteroidów, miejscowych iniekcji steroidowych (np. iniekcje dostawowe), b) steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. dozwolona jest premedykacja tomografią komputerową), c) ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych poniżej 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu.
12. Należy zachować następujące odstępy między zakończeniem wcześniejszego leczenia a pierwszą dawką badanego leku: a) terapia przeciwnowotworowa: ≥21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) pierwszej dawki badanego leku. Między ostatnią dawką takiego środka a pierwszą dawką badanego leku musi upłynąć co najmniej 7 dni. (Wyjątek: terapia deprywacji androgenów jest wymagana w celu utrzymania kastracyjnego poziomu testosteronu (˂50 ng/dl), b) dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza).
13. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją monitora medycznego, z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
14. Drobne zabiegi chirurgiczne (zgodnie z definicją monitora medycznego) w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku.
15. Uczestnik otrzymuje leki lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwym białkiem oporności na raka piersi (BCRP) lub polipeptydem 1 transportera anionów organicznych (OATP1B1), OATP1B3, transporterem anionów organicznych 1 (OAT1), transporterem kationów organicznych 1 (OCT1), OCT2, multidrug i substraty białka ekstruzyjnego toksyny 1 (MATE1) i glikoproteiny P (P-gp) lub silne lub umiarkowane inhibitory/induktory CYP1A2, których nie można odstawić 2 tygodnie przed 1. dniem dawkowania i wstrzymać w trakcie badania do 2 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki AZD4635.
16. Jednoczesne stosowanie leków z innym antagonistą A1R, które mogą zwiększać ryzyko napadu padaczkowego (np. teofilina, aminofilina).
17. nitrozomocznika lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
18. Trwające leczenie Coumadinem
19. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
20. Preparaty/leki ziołowe nie są dozwolone podczas badania, w tym między innymi: ziele dziurawca, kava, efedryna (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron, johimba, palma sabałowa i żeń-szeń. Uczestnicy powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych na 7 dni przed pierwszą dawką AZD4635. Wyjątki mogą być uzgodnione, ale okoliczności muszą być wcześniej sprawdzone przez Kontrolę Medyczną.
21. Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
22. Zgłoszenie do innego terapeutycznego badania klinicznego. (Wyjątek: uczestnicy mogą uczestniczyć w badaniach obrazowych lub badaniach nieinterwencyjnych).
23. Historia nadwrażliwości na AZD4635 lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD4635.

24. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) >470 ms uzyskany z 3 EKG
    • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia
    • Jakiekolwiek jednocześnie stosowane leki powodujące wydłużenie odstępu QT. Uczestnicy otrzymujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, mogą zostać omówieni z monitorem medycznym lub sponsorem w celu zatwierdzenia badania.
    • Frakcja wyrzutowa <55% lub dolna granica normy normy instytucjonalnej

25. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

    • Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 x 10⁹/l
    • Liczba płytek krwi <100 x 10⁹/l
    • Hemoglobina <9,0 g/dl
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) >2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5-krotność GGN przy obecności przerzutów do wątroby
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >2,5 razy GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5 razy GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
    • Bilirubina całkowita (TBL) >1,5 razy GGN
    • kreatynina >1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny <50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN.
26. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy personelu AstraZeneca i jej przedstawicieli i/lub personelu w ośrodku badawczym).
27. Orzeczenie badacza lub monitora medycznego, że uczestnik nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
28. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub jeśli uczestnik otrzymał już co najmniej jedną dawkę badanego leku w obecnym badaniu

Kryteria wykluczenia dla modułu 1:

1. Wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną, w tym między innymi na inne przeciwciała anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 i anty-PD-L2, z wyłączeniem terapeutycznych szczepionek przeciwnowotworowych.
2. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
3. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiografii oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką)

Kryteria wykluczenia dla modułu 2:

1. Wcześniejsze otrzymanie jakiejkolwiek terapii o podłożu immunologicznym, w tym między innymi innych przeciwciał anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1 oraz środków ukierunkowanych na receptory CD73, CD39 lub adenozyny, z wyłączeniem terapeutycznych szczepionek przeciwnowotworowych .
2. Znana historia alergii lub reakcji na którykolwiek składnik preparatu oleclumab lub historia anafilaksji na jakąkolwiek terapię ludzką gammaglobuliną.
3. Historia zakrzepicy żylnej w ciągu ostatnich 3 miesięcy.