Et åbent, fase II-studie af AZD4635 hos patienter med prostatakræft

Inklusionskriterier for alle patienter i alle moduler:

1. Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser
2. Deltageren skal være ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​informa-samtykkeformularen (ICF)
3. Deltagerne skal have prostatakræft med histologisk eller cytologisk bekræftelse
4. Deltagerne skal tidligere have modtaget og udviklet sig med standardbehandling(er)
5. Deltagerne skal være i stand til at levere en arkival tumorvævsprøve. Hvis arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt, er væv fra en frisk tumorbiopsi påkrævet.
6. Alle deltagere skal have et sygdomssted, der er sikkert tilgængeligt for biopsi (parret) ved tilmelding, medmindre der er tilstrækkelige parrede prøver til analysen. Tilgængelige læsioner er defineret som dem, der er biopsierbare (ved screening) og modtagelige for gentagen biopsi (efter 2 ugers AZD4635-behandling), medmindre de er klinisk kontraindiceret. Tilvejebringelsen af ​​parrede biopsier vil blive nøje overvåget for at sikre, at det ønskede antal biopsierbare deltagere er tilmeldt, og efterforskere er opmærksomme på dette krav til enhver tid.
7. Deltagere med målbar sygdom skal have mindst 1 dokumenteret læsion på enten en knoglescanning eller en computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der kan følges for respons og er egnet til gentagen måling, eller deltagere med ikke-målbar sygdom skal have målbar PSA ≥1,0 ​​ng/ml, hvis den bekræftede stigning er den eneste indikation på progression (eksklusive småcellet karcinom) 8 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 uden klinisk forværring i løbet af de foregående 2 uger til den 28-dages screeningsperiode og sandsynligvis i stand til at gennemføre mindst 12 ugers behandling.

9. Evne til at sluge og beholde oral medicin. 10. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger 11. Kropsvægt ≥ 35 kg ved screening 12. Vilje til at overholde undersøgelsens behandlingsspecifikke præventionskrav: Deltagerne skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode (defineret som barrieremetoder i forbindelse med spermicider) i hele undersøgelsens varighed ( fra det tidspunkt, hvor de underskriver ICF) og i 3 måneder efter den sidste dosis AZD4635 for at forhindre graviditet hos en kvindelig partner. Mandlige deltagere må ikke donere eller banke sæd i 24 uger efter behandlingen.

Inklusionskriterier for modul 1 og 2:

1. Deltagerne skal have metastatisk kastratresistent prostatacancer med histologisk eller cytologisk bekræftelse. Deltageren kan have knoglemetastatisk sygdom.
2. Deltagerne skal enten have fået orkiektomi eller være i behandling med luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) agonist eller antagonist med testosteron <50 ng/dL og acceptere at blive på LHRH agonist eller antagonist behandling under undersøgelsen
3. Deltagerne skal tidligere have modtaget og udviklet sig på ≥2 linjer af godkendt systemisk terapi for metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), inklusive en anden generations hormonal middel (f.eks. abirateron, enzalutamid eller apalutamid)

4. Deltagerne skal have bevis for mCRPC, der udviklede sig inden for 6 måneder før screening i henhold til en af ​​følgende:

   1. PSA-progression som defineret ved minimum 2 stigende PSA-niveauer med et interval på ≥1 uge mellem hver vurdering, hvor PSA-værdien ved screening bør være ≥ 1,0 ng/ml.
   2. Radiografisk sygdomsprogression i blødt væv baseret på RECIST Version 1.1-kriterier med eller uden PSA-progression.
   3. Radiografisk sygdomsprogression i knogle defineret som forekomsten af ​​2 eller flere nye knoglelæsioner på knoglescanning med eller uden PSA-progression.

Eksklusionskriterier for alle deltagere i alle moduler:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af en anden primær invasiv malignitet bortset fra: malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald; tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom; tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom; lokaliseret ikke-invasivt primært karcinom under overvågning
2. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tyndtarmsresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD4635.
3. Tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Deltagere, der har modtaget stråling eller kirurgi for hjernemetastaser, er kvalificerede, hvis behandlingen blev afsluttet mindst 21 dage tidligere, og der ikke er tegn på sygdomsprogression i centralnervesystemet (CNS) eller milde neurologiske symptomer.
4. Med undtagelse af alopeci, lymfopeni og hypothyroidisme, enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, der er større end National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Grad 1 på tidspunktet for start af studiebehandlingen
5. Deltagere med tidligere ≥ Grad 3, alvorlige eller livstruende immunmedierede reaktioner efter tidligere anti-PD-1, anti-PD-L1 eller andre immunonkologiske behandlinger.
6. Tidligere myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde inden for de sidste 3 måneder
7. Deltagerne skal have normotensivt eller velkontrolleret blodtryk (<150/90), med eller uden aktuel antihypertensiv behandling. Hvis der er en diagnose eller historie med hypertension, skal deltageren have tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk på antihypertensiv medicin, som vist ved 2 blodtryksmålinger taget i kliniske omgivelser af en læge inden for 1 uge før tilmelding. Patienter på hypertensiv medicin skal være villige og i stand til at måle og registrere blodtryksmålinger to gange dagligt i mindst 3 uger.
8. Som vurderet af investigator eller medicinsk monitor, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder aktive blødningsdiateser, eller aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund, og tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis ), hepatitis B-virus [kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat], hepatitis C eller humant immundefektvirus (positive HIV 1/2-antistoffer) eller aktiv hepatitis A. Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
9. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis, Crohns sygdom], divertikulitis, cøliaki, systemisk lupus erythematous, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves sygdom, rheumatoid arthritis, uveitis, psykiatrisk autoimmun nefritis eller nefropati osv.) inden for de seneste 3 år forud for behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: a) vitiligo eller alopeci, b) hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimotos sygdom) stabil på hormonudskiftning, c) psoriasis eller eksem, der ikke kræver systemisk terapi til sygdomskontrol, d) cøliaki kontrolleret af diæt alene .
10. Forudgående/samtidig behandling med AZD4635 eller enhver anden A2AR-antagonist.
11. Løbende kortikosteroidbrug, ved doser over fysiologisk substitutionsterapi. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: a) brug af intranasale, inhalerede, topiske orkosteroider, lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulære injektioner), b) steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scanning præmedicinering) er tilladt, c) systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser under 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
12. Følgende intervaller mellem afslutningen af ​​den forudgående behandling og den første dosis af forsøgslægemidlet skal overholdes: a) kræftbehandling: ≥21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Der skal være gået mindst 7 dage mellem den sidste dosis af et sådant middel og den første dosis af undersøgelseslægemidlet. (Undtagelse: androgen-deprivationsterapi er påkrævet for at opretholde kastratniveauer af testosteron (˂50 ng/dL), b) samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonerstatningsterapi) er acceptabel.
13. Større operation (som defineret af Medical Monitor, eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Mindre kirurgiske indgreb (som defineret af Medical Monitor) inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
15. Deltageren modtager medicin eller andre produkter, der vides at være følsomt brystkræftresistensprotein (BCRP) eller organisk aniontransportørpolypeptid 1 (OATP1B1), OATP1B3, organisk anionisk transportør 1 (OAT1), organisk kationtransportør 1 (OCT1), OCT2, multilægemiddel og toksinekstruderingsprotein 1 (MATE1) og P glycoprotein (P-gp) substrater eller potente eller moderate hæmmere/inducere af CYP1A2, som ikke kan seponeres 2 uger før dag 1 af dosering og tilbageholdes under hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af AZD4635.
16. Samtidig medicinering med en anden A1R-antagonist, der ville øge risikoen for anfald (f.eks. theophyllin, aminofyllin).
17. Nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
18. Løbende behandling med Coumadin
19. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet
20. Urtepræparater/medicin er ikke tilladt under hele undersøgelsen, inklusive men ikke begrænset til: Perikon, kava, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, savpalmetto og ginseng. Deltagerne bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler 7 dage før den første dosis AZD4635. Der kan aftales undtagelser, men forholdene skal på forhånd gennemgås af Lægemonitoren.
21. Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 4 uger eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling.
22. Tilmelding til et andet terapeutisk klinisk forsøg. (Undtagelse: Deltagerne har tilladelse til at deltage i undersøgelsesbilleddannelse eller ikke-interventionelle undersøgelser.)
23. Anamnese med overfølsomhed over for AZD4635 eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD4635.

24. Et af følgende hjertekriterier:

    • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) >470 msek opnået fra 3 EKG'er
    • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'er, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok
    • Enhver samtidig medicinering med kendt QT-intervalforlængelse. Deltagere, der modtager medicin(er), der vides at forlænge QT-intervallet, kan diskuteres med den medicinske monitor eller sponsor for undersøgelsesgodkendelse.
    • Udstødningsfraktion <55 % eller den nedre normalgrænse for den institutionelle standard

25. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

    • Absolut neutrofiltal <1,5 x 109/L
    • Blodpladeantal <100 x 10⁹/L
    • Hæmoglobin <9,0 g/dL
    • Alaninaminotransferase (ALT) >2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
    • Aspartataminotransferase (AST) >2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
    • Total bilirubin (TBL) >1,5 gange ULN
    • Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN.
26. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder AstraZenecas personale og dets repræsentanter og/eller personale på undersøgelsesstedet).
27. Bedømmelse fra Investigator eller Medical Monitor om, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsens procedurer, restriktioner og krav.
28. Deltagelse i et andet klinisk interventionsstudie, eller hvis deltageren allerede har modtaget mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet i denne undersøgelse

Ekskluderingskriterier for modul 1:

1. Forudgående eksponering for immunmedieret terapi, herunder, men ikke begrænset til, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- og anti-PD-L2-antistoffer, undtagen terapeutiske anticancervacciner.
2. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
3. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis)

Ekskluderingskriterier for modul 2:

1. Forudgående modtagelse af enhver immunmedieret behandling inklusive, men ikke begrænset til, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1- og anti-PD-L1-antistoffer og midler rettet mod CD73-, CD39- eller adenosinreceptorer, undtagen terapeutiske anticancervacciner .
2. Kendt historie med allergi eller reaktion på enhver komponent i oleclumab-formuleringen eller historie med anafylaksi over for enhver human gammaglobulinbehandling.
3. Anamnese med venøs trombose inden for de seneste 3 måneder.