Um estudo aberto de Fase II de AZD4635 em pacientes com câncer de próstata

Critérios de inclusão para todos os pacientes em todos os módulos:

1. Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento obrigatório específico do estudo, amostragem e análises
2. O participante deve ter ≥18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE)
3. Os participantes devem ter câncer de próstata com confirmação histológica ou citológica
4. Os participantes devem ter recebido anteriormente e progredido em terapia(s) padrão de atendimento
5. Os participantes devem ser capazes de fornecer uma amostra de tecido tumoral de arquivo. Se o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível, será necessário o tecido de uma biópsia de tumor recente.
6. Todos os participantes serão obrigados a ter um local da doença que seja acessível com segurança para biópsia (pareado) no momento da inscrição, a menos que haja amostras pareadas suficientes para a análise. Lesões acessíveis são definidas como aquelas passíveis de biópsia (na triagem) e passíveis de repetição da biópsia (após 2 semanas de terapia com AZD4635), a menos que haja contraindicação clínica. O fornecimento de biópsias pareadas será monitorado de perto para garantir que o número desejado de participantes biopsiados seja registrado e os investigadores estejam sempre cientes desse requisito.
7. Os participantes com doença mensurável devem ter pelo menos 1 lesão documentada em uma cintilografia óssea ou tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) que pode ser acompanhada para resposta e é adequada para medição repetida, ou participantes com doença não mensurável a doença deve ter PSA mensurável ≥1,0 ​​ng/mL se o aumento confirmado for a única indicação de progressão (excluindo carcinoma de pequenas células) 8 Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sem deterioração clínica nas 2 semanas anteriores ao período de triagem de 28 dias e provavelmente capaz de completar pelo menos 12 semanas de tratamento.

9. Capacidade de engolir e reter medicação oral. 10. Deve ter expectativa de vida de pelo menos 12 semanas 11. Peso corporal ≥ 35 kg na triagem 12. Vontade de aderir aos requisitos contraceptivos específicos do tratamento do estudo: Os participantes devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método aceitável de contracepção (definido como métodos de barreira em conjunto com espermicidas) durante o estudo ( a partir do momento em que assinam o TCLE) e por 3 meses após a última dose de AZD4635 para prevenir a gravidez em uma parceira. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma por 24 semanas após o tratamento.

Critérios de inclusão para os Módulos 1 e 2:

1. Os participantes devem ter câncer de próstata metastático resistente à castração com confirmação histológica ou citológica. O participante pode ter doença metastática apenas óssea.
2. Os participantes devem ter feito orquiectomia ou estar em terapia com agonista ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) com testosterona <50 ng/dL e concordar em permanecer na terapia com agonista ou antagonista de LHRH durante o estudo
3. Os participantes devem ter recebido e progredido anteriormente em ≥2 linhas de terapia sistêmica aprovada para câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), incluindo um agente hormonal de segunda geração (por exemplo, abiraterona, enzalutamida ou apalutamida)

4. Os participantes devem ter evidência de mCRPC que progrediu dentro de 6 meses antes da triagem de acordo com um dos seguintes:

   1. Progressão do PSA definida por um mínimo de 2 aumentos nos níveis de PSA com um intervalo de ≥1 semana entre cada avaliação, onde o valor de PSA na triagem deve ser ≥ 1,0 ng/mL.
   2. Progressão radiográfica da doença em tecidos moles com base nos critérios RECIST versão 1.1 com ou sem progressão do PSA.
   3. Progressão radiográfica da doença no osso definida como o aparecimento de 2 ou mais novas lesões ósseas na cintilografia óssea com ou sem progressão do PSA.

Critérios de Exclusão para todos os Participantes em todos os Módulos:

1. História ou presença de outra malignidade invasiva primária, exceto para: malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose do medicamento em estudo e de baixo risco potencial de recorrência; câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença; carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença; carcinoma primário não invasivo localizado sob vigilância
2. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção anterior significativa do intestino delgado que impeça a absorção adequada de AZD4635.
3. Metástases cerebrais não tratadas previamente. Os participantes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se a terapia foi concluída pelo menos 21 dias antes e não há evidência de progressão da doença do sistema nervoso central (SNC) ou sintomas neurológicos leves.
4. Com exceção de alopecia, linfopenia e hipotireoidismo, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo
5. Participantes com reações imunomediadas anteriores ≥ Grau 3, graves ou com risco de vida após anti-PD-1, anti-PD-L1 ou outras terapias imuno-oncológicas anteriores.
6. História prévia de infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses
7. Os participantes devem ser normotensos ou com pressão arterial bem controlada (<150/90), com ou sem tratamento anti-hipertensivo atual. Se houver um diagnóstico ou histórico de hipertensão, o participante deve ter a pressão arterial adequadamente controlada com medicamentos anti-hipertensivos, conforme demonstrado por 2 medições de pressão arterial feitas no ambiente clínico por um profissional médico dentro de 1 semana antes da inscrição. Os pacientes em uso de medicação hipertensiva devem estar dispostos e ser capazes de medir e registrar as leituras da pressão arterial duas vezes ao dia por no mínimo 3 semanas.
8. A julgar pelo investigador ou pelo monitor médico, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas, incluindo diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclua histórico clínico, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local ), vírus da hepatite B [resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)], hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou hepatite A ativa. presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Os participantes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o RNA do HCV. A triagem para condições crônicas não é necessária.
9. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite, doença de Crohn], diverticulite, doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Wegener, miastenia gravis, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, pneumonite autoimune, nefrite autoimune ou nefropatia, etc.) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério: a) vitiligo ou alopecia, b) hipotireoidismo (por exemplo, após a doença de Hashimoto) estável na reposição hormonal, c) psoríase ou eczema que não requer terapia sistêmica para controle da doença, d) doença celíaca controlada apenas por dieta .
10. Terapia anterior/concomitante com AZD4635 ou qualquer outro antagonista A2AR.
11. Uso contínuo de corticosteroides, em doses acima da terapia de reposição fisiológica. São exceções a este critério: a) uso de corticóides tópicos intranasais, inalatórios, injeções locais de esteróides (p. injeções intra-articulares), b) esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada) são permitidos, c) corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas abaixo de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
12. Os seguintes intervalos entre o final do tratamento anterior e a primeira dose do medicamento em estudo devem ser observados: a) terapia anticancerígena: ≥21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) da primeira dose do medicamento em estudo. Pelo menos 7 dias devem ter decorrido entre a última dose de tal agente e a primeira dose do medicamento em estudo. (Exceção: a terapia de privação de androgênio é necessária para manter os níveis castrados de testosterona (˂50 ng/dL), b) o uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.
13. Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo Monitor Médico, excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
14. Procedimentos cirúrgicos menores (conforme definido pelo Monitor Médico) dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo.
15. O participante está recebendo medicamentos ou outros produtos conhecidos por serem proteínas sensíveis de resistência ao câncer de mama (BCRP) ou polipeptídeo transportador de ânions orgânicos 1 (OATP1B1), OATP1B3, transportador aniônico orgânico 1 (OAT1), transportador de cátions orgânicos 1 (OCT1), OCT2, multidrug e proteína de extrusão de toxina 1 (MATE1) e substratos da glicoproteína P (P-gp) ou inibidores/indutores potentes ou moderados de CYP1A2, que não podem ser descontinuados 2 semanas antes do Dia 1 de dosagem e retidos ao longo do estudo até 2 semanas após a última dose de AZD4635.
16. Medicamentos concomitantes com outro antagonista de A1R que aumentariam o risco de convulsão (por exemplo, teofilina, aminofilina).
17. Nitrosuréia ou mitomicina C dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
18. Tratamento contínuo com Coumadin
19. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
20. Preparações/medicamentos fitoterápicos não são permitidos durante o estudo, incluindo, entre outros: erva de São João, kava, efedrina (ma huang), ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona, yohimbe, saw palmetto e ginseng. Os participantes devem parar de usar esses medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose de AZD4635. Exceções podem ser acordadas, mas as circunstâncias devem ser previamente revisadas pelo Monitor Médico.
21. Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas, da primeira dose do tratamento do estudo.
22. Inscrição em outro ensaio clínico terapêutico. (Exceção: os participantes podem participar de exames de imagem investigativos ou estudos não intervencionais.)
23. História de hipersensibilidade ao AZD4635 ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD4635.

24. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) > 470 ms obtido de 3 ECGs
    • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia dos ECGs em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
    • Qualquer medicação concomitante com conhecido prolongamento do intervalo QT. Os participantes que recebem medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT podem ser discutidos com o Monitor Médico ou Patrocinador para aprovação do estudo.
    • Fração de ejeção <55% ou o limite inferior do normal do padrão institucional

25. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 10⁹/L
    • Contagem de plaquetas <100 x 10⁹/L
    • Hemoglobina <9,0 g/dL
    • Alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
    • Aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
    • Bilirrubina total (TBL) >1,5 vezes LSN
    • Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina <50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN.
26. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se à equipe da AstraZeneca e seus representantes e/ou equipe no local do estudo).
27. Julgamento do investigador ou do monitor médico de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
28. Participação em outro estudo clínico de intervenção ou se o participante já recebeu pelo menos uma dose do medicamento do estudo no presente estudo

Critérios de Exclusão para o Módulo 1:

1. Exposição prévia a terapia imunomediada incluindo, mas não limitada a, outros anticorpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2, excluindo vacinas terapêuticas anticancerígenas.
2. História de imunodeficiência primária ativa.
3. Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local)

Critérios de Exclusão para o Módulo 2:

1. Recebimento prévio de qualquer terapia imunomediada incluindo, mas não limitado a, outros anticorpos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 e agentes direcionados a CD73, CD39 ou receptores de adenosina, excluindo vacinas terapêuticas anticancerígenas .
2. História conhecida de alergia ou reação a qualquer componente da formulação de oleclumab ou história de anafilaxia a qualquer terapia de gamaglobulina humana.
3. História de trombose venosa nos últimos 3 meses.