Eine offene Phase-II-Studie zu AZD4635 bei Patienten mit Prostatakrebs

Einschlusskriterien für alle Patienten in allen Modulen:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einwilligungserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen
2. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des Einverständniserklärungsformulars (ICF) ≥ 18 Jahre alt sein.
3. Die Teilnehmer müssen Prostatakrebs mit histologischer oder zytologischer Bestätigung haben
4. Die Teilnehmer müssen zuvor Standardtherapie(n) erhalten und Fortschritte gemacht haben
5. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine archivierte Tumorgewebeprobe bereitzustellen. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, wird Gewebe aus einer frischen Tumorbiopsie benötigt.
6. Alle Teilnehmer müssen bei der Registrierung über eine Krankheitsstelle verfügen, die für eine Biopsie (gepaart) sicher zugänglich ist, es sei denn, es sind genügend gepaarte Proben für die Analyse vorhanden. Zugängliche Läsionen sind definiert als solche, die (beim Screening) biopsierbar und für eine wiederholte Biopsie (nach 2 Wochen AZD4635-Therapie) zugänglich sind, sofern nicht klinisch kontraindiziert. Die Bereitstellung von gepaarten Biopsien wird genau überwacht, um sicherzustellen, dass die gewünschte Anzahl biopsierbarer Teilnehmer eingeschrieben ist und die Prüfärzte sich dieser Anforderung jederzeit bewusst sind.
7. Teilnehmer mit messbarer Erkrankung müssen mindestens 1 dokumentierte Läsion entweder auf einem Knochenscan oder einem Computertomographie (CT) / Magnetresonanztomographie (MRT)-Scan haben, der auf Reaktion verfolgt werden kann und für eine wiederholte Messung geeignet ist, oder Teilnehmer mit nicht messbarer Die Erkrankung muss einen messbaren PSA-Wert ≥ 1,0 ng/ml aufweisen, wenn der bestätigte Anstieg der einzige Hinweis auf eine Progression ist (ausgenommen kleinzelliges Karzinom) 8 Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 ohne klinische Verschlechterung in den letzten 2 Wochen zuvor bis zum 28-tägigen Screening-Zeitraum und wahrscheinlich in der Lage, mindestens 12 Wochen Behandlung abzuschließen.

9. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten. 10. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben 11. Körpergewicht ≥ 35 kg beim Screening 12. Bereitschaft zur Einhaltung der studienbehandlungsspezifischen Verhütungsanforderungen: Die Teilnehmer müssen für die Dauer der Studie chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode (definiert als Barrieremethoden in Verbindung mit Spermiziden) anwenden ( ab dem Zeitpunkt, an dem sie ICF unterzeichnen) und für 3 Monate nach der letzten Dosis von AZD4635, um eine Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern. Männliche Teilnehmer dürfen 24 Wochen nach der Behandlung kein Sperma spenden oder lagern.

Einschlusskriterien für die Module 1 und 2:

1. Die Teilnehmer müssen einen metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakrebs mit histologischer oder zytologischer Bestätigung haben. Der Teilnehmer hat möglicherweise nur Knochenmetastasen.
2. Die Teilnehmer müssen sich entweder einer Orchiektomie unterzogen haben oder eine Agonisten- oder Antagonistentherapie mit luteinisierendem Hormon (LHRH) mit Testosteron <50 ng/dL erhalten und sich bereit erklären, während der Studie auf einer LHRH-Agonisten- oder -Antagonistentherapie zu bleiben
3. Die Teilnehmer müssen zuvor ≥ 2 Linien einer zugelassenen systemischen Therapie für metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC), einschließlich eines Hormonmittels der zweiten Generation (z. B. Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid), erhalten und Fortschritte gemacht haben.

4. Die Teilnehmer müssen einen Nachweis von mCRPC haben, das innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening gemäß einem der folgenden Kriterien fortgeschritten ist:

   1. PSA-Progression, definiert durch mindestens 2 ansteigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bewertung, wobei der PSA-Wert beim Screening ≥ 1,0 ng/ml betragen sollte.
   2. Radiologische Krankheitsprogression im Weichgewebe basierend auf den Kriterien der RECIST-Version 1.1 mit oder ohne PSA-Progression.
   3. Röntgenologische Krankheitsprogression im Knochen, definiert als das Auftreten von 2 oder mehr neuen Knochenläsionen im Knochenscan mit oder ohne PSA-Progression.

Ausschlusskriterien für alle Teilnehmer in allen Modulen:

1. Anamnese oder Vorhandensein eines anderen primären invasiven Malignoms mit Ausnahme von: Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist; angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung; adäquat behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung; lokalisiertes nicht-invasives primäres Karzinom unter Überwachung
2. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Dünndarmresektion, die eine ausreichende Resorption von AZD4635 ausschließen würden.
3. Zuvor unbehandelte Hirnmetastasen. Teilnehmer, die wegen Hirnmetastasen bestrahlt oder operiert wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn die Therapie mindestens 21 Tage zuvor abgeschlossen wurde und es keine Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder leichte neurologische Symptome gibt.
4. Mit Ausnahme von Alopezie, Lymphopenie und Hypothyreose alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) des National Cancer Institute waren
5. Teilnehmer mit früheren schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen immunvermittelten Reaktionen ≥ Grad 3 nach früheren Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder anderen immunonkologischen Therapien.
6. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacke oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten
7. Die Teilnehmer müssen einen normotensiven oder gut kontrollierten Blutdruck (<150/90) haben, mit oder ohne aktuelle blutdrucksenkende Behandlung. Wenn eine Diagnose oder Vorgeschichte von Bluthochdruck vorliegt, muss der Teilnehmer einen angemessen kontrollierten Blutdruck mit blutdrucksenkenden Medikamenten haben, wie durch 2 Blutdruckmessungen nachgewiesen wird, die im klinischen Umfeld von einem Arzt innerhalb von 1 Woche vor der Anmeldung durchgeführt wurden. Patienten, die Bluthochdruckmedikamente einnehmen, müssen bereit und in der Lage sein, den Blutdruck zweimal täglich für mindestens 3 Wochen zu messen und aufzuzeichnen.
8. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich aktiver Blutungsdiathesen oder aktiver Infektionen, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst). ), Hepatitis-B-Virus [bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis], Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper) oder aktive Hepatitis A. Teilnehmer mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als die Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
9. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis, Morbus Crohn], Divertikulitis, Zöliakie, systemischer Lupus erythematös, Wegener-Syndrom, Myasthenia gravis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, Autoimmunpneumonitis, Autoimmunnephritis oder -nephropathie usw.) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung. Die folgenden Ausnahmen von diesem Kriterium sind: a) Vitiligo oder Alopezie, b) Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Krankheit), stabil unter Hormonersatz, c) Psoriasis oder Ekzem, die keine systemische Therapie zur Krankheitskontrolle erfordern, d) Zöliakie, die nur durch Diät kontrolliert wird .
10. Vorherige/begleitende Therapie mit AZD4635 oder einem anderen A2AR-Antagonisten.
11. Laufende Anwendung von Kortikosteroiden in Dosen über der physiologischen Ersatztherapie. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: a) Anwendung von intranasalen, inhalativen, topischen Orticosteroiden, lokalen Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektionen), b) Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation) sind zulässig, c) systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen unter 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent.
12. Folgende Intervalle zwischen dem Ende der Vorbehandlung und der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen eingehalten werden: a) Krebstherapie: ≥21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) der ersten Dosis des Studienmedikaments. Zwischen der letzten Dosis eines solchen Mittels und der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. (Ausnahme: Androgenentzugstherapie ist erforderlich, um kastrierte Testosteronspiegel (˂50 ng/dl) aufrechtzuerhalten), b) die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin für Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
13. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom medizinischen Monitor definiert, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
14. Kleinere chirurgische Eingriffe (wie vom Medical Monitor definiert) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
15. Der Teilnehmer erhält Medikamente oder andere Produkte, von denen bekannt ist, dass sie sensitives Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) oder organisches Anionentransporter-Polypeptid 1 (OATP1B1), OATP1B3, organischer anionischer Transporter 1 (OAT1), organischer Kationentransporter 1 (OCT1), OCT2, Multidrug und Toxin-Extrusionsprotein 1 (MATE1) und P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate oder starke oder mäßige Inhibitoren/Induktoren von CYP1A2, die 2 Wochen vor Tag 1 der Dosierung nicht abgesetzt und während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis ausgesetzt werden dürfen von AZD4635.
16. Begleitmedikation mit einem anderen A1R-Antagonisten, der das Anfallsrisiko erhöhen würde (z. B. Theophyllin, Aminophyllin).
17. Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
18. Laufende Behandlung mit Coumadin
19. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
20. Pflanzliche Präparate/Medikamente sind während der gesamten Studie nicht erlaubt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Ginkgo Biloba, Dehydroepiandrosteron, Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Die Teilnehmer sollten die Anwendung dieser pflanzlichen Medikamente 7 Tage vor der ersten Dosis von AZD4635 einstellen. Ausnahmen können vereinbart werden, die Umstände müssen jedoch vorab vom Vertrauensarzt geprüft werden.
21. Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Palliation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
22. Aufnahme in eine andere therapeutische klinische Studie. (Ausnahme: Teilnehmer dürfen an bildgebenden Untersuchungen oder nicht-interventionellen Studien teilnehmen.)
23. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen AZD4635 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD4635.

24. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms aus 3 EKGs
    • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
    • Jede Begleitmedikation mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls. Teilnehmer, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, können mit dem medizinischen Monitor oder dem Sponsor zur Genehmigung der Studie besprochen werden.
    • Ejektionsfraktion < 55 % oder die untere Normgrenze des institutionellen Standards

25. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

    • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 10⁹/L
    • Thrombozytenzahl <100 x 10⁹/l
    • Hämoglobin < 9,0 g/dl
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-facher ULN, wenn keine Lebermetastasen nachweisbar sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Gesamtbilirubin (TBL) > 1,5-fache ULN
    • Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt.
26. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für AstraZeneca-Mitarbeiter und ihre Vertreter und/oder Mitarbeiter am Studienzentrum).
27. Urteil des Prüfarztes oder medizinischen Monitors, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
28. Teilnahme an einer anderen klinischen Interventionsstudie oder wenn der Teilnehmer bereits mindestens eine Dosis des Studienmedikaments in der vorliegenden Studie erhalten hat

Ausschlusskriterien für Modul 1:

1. Vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-PD-L2-Antikörper, ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs.
2. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
3. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst)

Ausschlusskriterien für Modul 2:

1. Vorheriger Erhalt einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper und Mittel, die auf CD73-, CD39- oder Adenosinrezeptoren abzielen, ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs .
2. Bekannte Vorgeschichte von Allergien oder Reaktionen auf einen Bestandteil der Oleclumab-Formulierung oder Vorgeschichte von Anaphylaxie auf eine Therapie mit menschlichem Gammaglobulin.
3. Vorgeschichte von Venenthrombosen innerhalb der letzten 3 Monate.