Otevřená studie fáze II AZD4635 u pacientů s rakovinou prostaty

Kritéria pro zařazení pro všechny pacienty ve všech modulech:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami
2. V době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) musí být účastník starší 18 let.
3. Účastníci musí mít rakovinu prostaty s histologickým nebo cytologickým potvrzením
4. Účastníci musí již dříve absolvovat standardní terapii a postupovat v ní
5. Účastníci musí být schopni poskytnout archivní vzorek nádorové tkáně. Pokud není k dispozici archivní nádorová tkáň, je nutná tkáň z čerstvé biopsie nádoru.
6. Všichni účastníci budou muset mít místo onemocnění, které je při zápisu bezpečně přístupné pro biopsii (spárované), pokud není dostatek párových vzorků pro analýzu. Přístupné léze jsou definovány jako ty, které lze biopsii provést (při screeningu) a lze je zopakovat (po 2 týdnech terapie AZD4635), pokud nejsou klinicky kontraindikovány. Poskytování párových biopsií bude pečlivě monitorováno, aby se zajistilo, že bude zapsán požadovaný počet biopsií a vyšetřovatelé si jsou tohoto požadavku vždy vědomi.
7. Účastníci s měřitelným onemocněním musí mít alespoň 1 zdokumentovanou lézi buď na kostním skenu nebo na skenování pomocí počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI), u které lze sledovat odezvu a je vhodná pro opakované měření, nebo účastníci s neměřitelnými onemocnění musí mít měřitelný PSA ≥1,0 ​​ng/ml, pokud je potvrzený vzestup jedinou indikací progrese (kromě malobuněčného karcinomu) 8 výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez klinického zhoršení během předchozích 2 týdnů před do 28denního období screeningu a pravděpodobně schopni dokončit alespoň 12 týdnů léčby.

9. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky. 10. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů 11. Tělesná hmotnost ≥ 35 kg při screeningu 12. Ochota dodržovat požadavky na antikoncepci specifické pro studijní léčbu: Účastníci musí být chirurgicky sterilní nebo používat přijatelnou metodu antikoncepce (definovanou jako bariérové ​​metody ve spojení se spermicidy) po dobu trvání studie ( od okamžiku, kdy podepíší ICF) a po dobu 3 měsíců po poslední dávce AZD4635, aby se zabránilo otěhotnění u partnerky. Mužští účastníci nesmějí darovat sperma ani je ukládat do banky po dobu 24 týdnů po léčbě.

Kritéria zahrnutí pro moduly 1 a 2:

1. Účastníci musí mít metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty s histologickým nebo cytologickým potvrzením. Účastník může mít metastatické onemocnění pouze do kostí.
2. Účastníci musí mít buď orchiektomii, nebo být na léčbě agonistou nebo antagonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) s testosteronem <50 ng/dl a souhlasit s tím, že během studie zůstanou na léčbě agonisty nebo antagonisty LHRH
3. Účastníci musí již dříve dostávat a postupovat na ≥ 2 liniích schválené systémové terapie pro metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC), včetně hormonální látky druhé generace (např. abirateron, enzalutamid nebo apalutamid)

4. Účastníci musí mít důkaz o mCRPC, který progredoval během 6 měsíců před screeningem podle jednoho z následujících:

   1. Progrese PSA definovaná minimálně 2 stoupajícími hladinami PSA s intervalem ≥ 1 týden mezi každým hodnocením, přičemž hodnota PSA při screeningu by měla být ≥ 1,0 ng/ml.
   2. Radiografická progrese onemocnění v měkkých tkáních na základě kritérií RECIST verze 1.1 s progresí PSA nebo bez ní.
   3. Radiografická progrese onemocnění v kosti definovaná jako výskyt 2 nebo více nových kostních lézí na kostním skenu s progresí PSA nebo bez ní.

Kritéria vyloučení pro všechny účastníky ve všech modulech:

1. Anamnéza nebo přítomnost jiné primární invazivní malignity s výjimkou: malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥2 roky před první dávkou studovaného léku as nízkým potenciálním rizikem recidivy; adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění; adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění; lokalizovaný neinvazivní primární karcinom pod dohledem
2. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce tenkého střeva, která by zabránila adekvátní absorpci AZD4635.
3. Dříve neléčené metastázy v mozku. Účastníci, kteří podstoupili ozařování nebo chirurgický zákrok kvůli mozkovým metastázám, jsou způsobilí, pokud byla terapie dokončena alespoň 21 dní předtím a není prokázána progrese onemocnění centrálního nervového systému (CNS) nebo mírné neurologické příznaky.
4. S výjimkou alopecie, lymfopenie a hypotyreózy, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Stupeň 1 v době zahájení léčby studiem
5. Účastníci s předchozími ≥ 3. stupně, závažnými nebo život ohrožujícími imunitně zprostředkovanými reakcemi po předchozí anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo jiné imunoonkologické terapii.
6. Předchozí anamnéza infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky nebo cévní mozkové příhody v posledních 3 měsících
7. Účastníci musí mít normotenzní nebo dobře kontrolovaný krevní tlak (<150/90), s nebo bez současné antihypertenzní léčby. Pokud existuje diagnóza nebo anamnéza hypertenze, účastník musí mít adekvátně kontrolovaný krevní tlak antihypertenzivy, jak bylo prokázáno 2 měřeními krevního tlaku provedenými v klinickém prostředí lékařem během 1 týdne před zařazením. Pacienti užívající léky na hypertenzi musí být ochotni a schopni měřit a zaznamenávat hodnoty krevního tlaku dvakrát denně po dobu minimálně 3 týdnů.
8. Jak posoudil zkoušející nebo lékařský monitor, jakýkoli důkaz závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně aktivní krvácivé diatézy, nebo aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí ), viru hepatitidy B [známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)], hepatitidě C nebo viru lidské imunodeficience (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo aktivní hepatitidě A. Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Účastníci pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Screening na chronické stavy není nutný.
9. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida, Crohnova choroba], divertikulitida, celiakie, systémový lupus erytematózní, Wegenerův syndrom, myasthenia gravis, Graveova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida, autoimunitní pneumonitida autoimunitní nefritida nebo nefropatie atd.) během posledních 3 let před zahájením léčby. Výjimky z tohoto kritéria jsou: a) vitiligo nebo alopecie, b) hypotyreóza (např. po Hashimotově chorobě) stabilní při hormonální substituci, c) psoriáza nebo ekzém nevyžadující systémovou léčbu ke kontrole onemocnění, d) celiakie kontrolovaná pouze dietou .
10. Předchozí/současná léčba AZD4635 nebo jakýmkoli jiným antagonistou A2AR.
11. Pokračující užívání kortikosteroidů v dávkách vyšších než je fyziologická substituční terapie. Výjimky z tohoto kritéria jsou: a) použití intranazálních, inhalačních, topických ortikosteroidů, lokálních injekcí steroidů (např. intraartikulární injekce), b) steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. Premedikace CT vyšetřením) jsou povoleny, c) systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách pod 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
12. Mezi ukončením předchozí léčby a první dávkou studovaného léčiva musí být dodrženy následující intervaly: a) protirakovinná léčba: ≥21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) první dávky studovaného léčiva. Mezi poslední dávkou takového činidla a první dávkou studovaného léku musí uplynout alespoň 7 dní. (Výjimka: k udržení kastrační hladiny testosteronu (~50 ng/dl) je nutná terapie deprivace androgenů, b) je přijatelné současné užívání hormonů u stavů, které nesouvisejí s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie).
13. Velký chirurgický zákrok (jak je definován Medical Monitor, s výjimkou umístění cévního vstupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
14. Menší chirurgické zákroky (jak jsou definovány Medical Monitor) do 7 dnů od první dávky studijní léčby.
15. Účastník dostává léky nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou citlivým proteinem rezistence rakoviny prsu (BCRP) nebo organickým aniontovým transportérem polypeptidem 1 (OATP1B1), OATP1B3, organickým aniontovým transportérem 1 (OAT1), organickým kationtovým transportérem 1 (OCT1), OCT2, multilékovým a substráty proteinu 1 extruze toxinu (MATE1) a glykoproteinu P (P-gp) nebo silné nebo středně silné inhibitory/induktory CYP1A2, které nelze přerušit 2 týdny před 1. dnem dávkování a vysadit je v průběhu studie do 2 týdnů po poslední dávce z AZD4635.
16. Souběžné podávání léků s jiným antagonistou A1R, které by zvýšilo riziko záchvatu (např. teofylin, aminofylin).
17. Nitrosomočovina nebo mitomycin C do 6 týdnů od první dávky studijní léčby
18. Pokračující léčba Coumadinem
19. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studovaného léku
20. Během studie nejsou povoleny rostlinné přípravky/léky, včetně, ale bez omezení na: třezalku tečkovanou, kava, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, saw palmetto a ženšen. Účastníci by měli přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou AZD4635. Výjimky lze dohodnout, ale okolnosti musí předem posoudit lékařský monitor.
21. Radioterapie se širokým polem záření do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 2 týdnů od první dávky studijní léčby.
22. Zápis do další terapeutické klinické studie. (Výjimka: Účastníci se mohou účastnit výzkumného zobrazování nebo neintervenčních studií.)
23. Anamnéza přecitlivělosti na AZD4635 nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD4635.

24. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) > 470 ms získaný ze 3 EKG
    • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidových EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
    • Jakákoli souběžná léčba se známým prodloužením QT intervalu. Účastníci, kteří dostávají léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, mohou být projednáni s lékařským monitorem nebo sponzorem za účelem schválení studie.
    • Ejekční frakce <55 % nebo spodní hranice normálu ústavního standardu

25. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

    • Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 10⁹/l
    • Počet krevních destiček <100 x 10⁹/l
    • Hemoglobin <9,0 g/dl
    • Alaninaminotransferáza (ALT) >2,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo >5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    • Aspartátaminotransferáza (AST) >2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    • Celkový bilirubin (TBL) >1,5krát ULN
    • Kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu <50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5krát ULN.
26. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance společnosti AstraZeneca a její zástupce a/nebo zaměstnance v místě studie).
27. Úsudek zkoušejícího nebo lékařského monitoru, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.
28. Účast v jiné klinické intervenční studii nebo pokud účastník již v této studii dostal alespoň jednu dávku studovaného léku

Kritéria vyloučení pro modul 1:

1. Předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii zahrnující, ale bez omezení, jiné anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-PD-L2 protilátky, s výjimkou terapeutických protirakovinných vakcín.
2. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
3. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí)

Kritéria vyloučení pro modul 2:

1. Před přijetím jakékoli imunitně zprostředkované terapie, včetně, ale bez omezení na, jiných anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1 protilátek a látek zacílených na receptory CD73, CD39 nebo adenosinu, s výjimkou terapeutických protirakovinných vakcín .
2. Známá anamnéza alergie nebo reakce na kteroukoli složku přípravku oleclumab nebo anamnéza anafylaxe na jakoukoli léčbu lidským gamaglobulinem.
3. Žilní trombóza v anamnéze během posledních 3 měsíců.