Een open-label, fase II-onderzoek van AZD4635 bij patiënten met prostaatkanker

Opnamecriteria voor alle patiënten in alle modules:

1. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier voorafgaand aan verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses
2. Deelnemer moet ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF)
3. Deelnemers moeten prostaatkanker hebben met histologische of cytologische bevestiging
4. Deelnemers moeten eerder de standaardbehandeling(en) hebben ontvangen en er vooruitgang mee hebben geboekt
5. Deelnemers moeten een archiefmonster van tumorweefsel kunnen overleggen. Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is, is weefsel van een verse tumorbiopsie vereist.
6. Van alle deelnemers wordt verlangd dat ze een ziekteplaats hebben die veilig toegankelijk is voor biopsie (gepaard) bij inschrijving, tenzij er voldoende gepaarde monsters zijn voor de analyse. Toegankelijke laesies worden gedefinieerd als laesies die biopsieerbaar zijn (bij screening) en geschikt zijn voor herhaalde biopsie (na 2 weken behandeling met AZD4635), tenzij klinisch gecontra-indiceerd. De levering van gepaarde biopsieën zal nauwlettend worden gevolgd om ervoor te zorgen dat het gewenste aantal biopsie-deelnemers wordt ingeschreven en onderzoekers zijn zich te allen tijde bewust van deze vereiste.
7. Deelnemers met meetbare ziekte moeten ten minste 1 gedocumenteerde laesie hebben op een botscan of een computertomografie (CT)/magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan die kan worden gevolgd voor respons en geschikt is voor herhaalde meting, of deelnemers met niet-meetbare ziekte moet een meetbare PSA ≥1,0 ​​ng/ml hebben als de bevestigde stijging de enige indicatie is van progressie (exclusief kleincellig carcinoom) 8 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 zonder klinische verslechtering in de voorafgaande 2 weken tot de screeningperiode van 28 dagen en waarschijnlijk in staat om ten minste 12 weken behandeling te voltooien.

9. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden. 10. Moet een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken 11. Lichaamsgewicht ≥ 35 kg bij screening 12. Bereidheid om zich te houden aan de behandelingsspecifieke anticonceptievereisten van de studie: Deelnemers moeten chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken (gedefinieerd als barrièremethoden in combinatie met zaaddodende middelen) voor de duur van de studie ( vanaf het moment dat ze ICF ondertekenen) en gedurende 3 maanden na de laatste dosis AZD4635 om zwangerschap bij een vrouwelijke partner te voorkomen. Mannelijke deelnemers mogen gedurende 24 weken na de behandeling geen sperma doneren of bewaren.

Inclusiecriteria voor module 1 en 2:

1. Deelnemers moeten uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker hebben met histologische of cytologische bevestiging. Deelnemer kan alleen metastatische ziekte in het bot hebben.
2. Deelnemers moeten een orchidectomie hebben ondergaan of een behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonist of -antagonist met testosteron <50 ng/dL ondergaan en ermee instemmen om tijdens de studie op LHRH-agonist of -antagonist te blijven
3. Deelnemers moeten eerder ≥ 2 lijnen van goedgekeurde systemische therapie voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) hebben gekregen en er vooruitgang mee hebben geboekt, waaronder een hormoon van de tweede generatie (bijv. abiraterone, enzalutamide of apalutamide)

4. Deelnemers moeten bewijs hebben van mCRPC dat binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening progressie heeft gemaakt volgens een van de volgende:

   1. PSA-progressie zoals gedefinieerd door minimaal 2 stijgende PSA-waarden met een interval van ≥1 week tussen elke beoordeling, waarbij de PSA-waarde bij screening ≥ 1,0 ng/ml moet zijn.
   2. Radiografische ziekteprogressie in zacht weefsel op basis van RECIST versie 1.1-criteria met of zonder PSA-progressie.
   3. Radiografische ziekteprogressie in bot gedefinieerd als het verschijnen van 2 of meer nieuwe botlaesies op botscan met of zonder PSA-progressie.

Uitsluitingscriteria voor alle deelnemers aan alle modules:

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een andere primaire invasieve maligniteit behalve: maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief; adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte; adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte; gelokaliseerd niet-invasief primair carcinoom onder toezicht
2. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante resectie van de dunne darm die adequate absorptie van AZD4635 in de weg zou staan.
3. Niet eerder behandelde hersenmetastasen. Deelnemers die bestraling of een operatie voor hersenmetastasen hebben ondergaan, komen in aanmerking als de therapie ten minste 21 dagen eerder is voltooid en er geen bewijs is van ziekteprogressie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of milde neurologische symptomen.
4. Met uitzondering van alopecia, lymfopenie en hypothyreoïdie, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling
5. Deelnemers met eerdere ≥ graad 3, ernstige of levensbedreigende immuungemedieerde reacties na eerdere anti-PD-1-, anti-PD-L1- of andere immuno-oncologische therapieën.
6. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval of beroerte in de afgelopen 3 maanden
7. Deelnemers moeten een normotensieve of goed onder controle gehouden bloeddruk hebben (<150/90), met of zonder huidige antihypertensieve behandeling. Als er een diagnose of voorgeschiedenis van hypertensie is, moet de deelnemer een voldoende gecontroleerde bloeddruk hebben met antihypertensiva, zoals aangetoond door 2 bloeddrukmetingen in de klinische setting door een medische professional binnen 1 week voorafgaand aan inschrijving. Patiënten die een hypertensieve medicatie gebruiken, moeten bereid en in staat zijn om tweemaal daags de bloeddruk te meten en vast te leggen gedurende minimaal 3 weken.
8. Naar het oordeel van de onderzoeker of medische monitor, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, inclusief actieve bloedingsdiathesen, of actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk ), hepatitis B-virus [bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat], hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen) of actieve hepatitis A. Deelnemers met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
9. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis, ziekte van Crohn], diverticulitis, coeliakie, systemische lupus erythemateuze, syndroom van Wegener, myasthenia gravis, ziekte van Grave, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, auto-immune pneumonitis, auto-immuun nefritis of nefropathie enz.) in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn: a) vitiligo of alopecia, b) hypothyreoïdie (bijv. na de ziekte van Hashimoto) stabiel op hormoonvervanging, c) psoriasis of eczeem waarvoor geen systemische therapie nodig is om de ziekte onder controle te krijgen, d) coeliakie onder controle te houden met alleen een dieet .
10. Eerdere/gelijktijdige behandeling met AZD4635 of een andere A2AR-antagonist.
11. Voortdurend gebruik van corticosteroïden, bij doses hoger dan fysiologische substitutietherapie. Uitzonderingen op dit criterium zijn: a) gebruik van intranasale, inhalatie-, topische orticosteroïden, lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injecties), b) steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scanpremedicatie) zijn toegestaan, c) systemische corticosteroïden in fysiologische doses van minder dan 10 mg prednison of equivalent per dag.
12. De volgende intervallen tussen het einde van de eerdere behandeling en de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moeten in acht worden genomen: a) antikankertherapie: ≥21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het kortst is) van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken tussen de laatste dosis van een dergelijk middel en de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Uitzondering: androgeendeprivatietherapie is vereist om castratiespiegels van testosteron (~ 50 ng/dL) te behouden, b) gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonvervangende therapie) is acceptabel.
13. Grote operatie (zoals gedefinieerd door de Medische Monitor, exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Kleine chirurgische ingrepen (zoals gedefinieerd door de Medical Monitor) binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. Deelnemer krijgt medicijnen of andere producten waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) of organisch aniontransporterpolypeptide 1 (OATP1B1), OATP1B3, organisch anionisch transporter 1 (OAT1), organisch kationtransporter 1 (OCT1), OCT2, multidrug en toxine-extrusie-eiwit 1 (MATE1) en P-glycoproteïne (P-gp)-substraten of krachtige of matige remmers/inductoren van CYP1A2, die 2 weken vóór dag 1 van de dosering niet kunnen worden stopgezet en gedurende de hele studie tot 2 weken na de laatste dosis kunnen worden onthouden van AZD4635.
16. Gelijktijdige medicatie met een andere A1R-antagonist die het risico op toevallen zou verhogen (bijv. theofylline, aminofylline).
17. Nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
18. Doorlopende behandeling met Coumadin
19. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Kruidenpreparaten/medicijnen zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan, inclusief maar niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, saw palmetto en ginseng. Deelnemers moeten 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis AZD4635 stoppen met het gebruik van deze kruidenmedicijnen. Uitzonderingen kunnen worden overeengekomen, maar de omstandigheden moeten vooraf door de Medische Monitor worden beoordeeld.
21. Radiotherapie met een breed stralingsveld binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 2 weken, vanaf de eerste dosis studiebehandeling.
22. Inschrijving in een ander therapeutisch klinisch onderzoek. (Uitzondering: deelnemers mogen deelnemen aan onderzoekende beeldvorming of niet-interventionele onderzoeken.)
23. Geschiedenis van overgevoeligheid voor AZD4635 of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD4635.

24. Een van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) >470 msec verkregen uit 3 ECG's
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG's, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
    • Alle gelijktijdige medicatie met bekende verlenging van het QT-interval. Deelnemers die medicatie krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, kunnen met de medische monitor of sponsor worden besproken voor goedkeuring van de studie.
    • Ejectiefractie <55% of de ondergrens van normaal van de instellingsnorm

25. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

    • Absoluut aantal neutrofielen <1,5 x 10⁹/L
    • Aantal bloedplaatjes <100 x 10⁹/L
    • Hemoglobine <9,0 g/dL
    • Alanineaminotransferase (ALAT) >2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of >5 maal ULN in aanwezigheid van levermetastasen
    • Aspartaataminotransferase (AST) >2,5 keer ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn
    • Totaal bilirubine (TBL) >1,5 keer ULN
    • Creatinine > 1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 keer ULN is.
26. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor AstraZeneca-personeel en zijn vertegenwoordigers en/of personeel op de onderzoekslocatie).
27. Oordeel van de onderzoeker of medische toezichthouder dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
28. Deelname aan een ander klinisch interventioneel onderzoek of als de deelnemer in het huidige onderzoek al ten minste één dosis van het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen

Uitsluitingscriteria voor module 1:

1. Eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, waaronder, maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- en anti-PD-L2-antilichamen, met uitzondering van therapeutische antikankervaccins.
2. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
3. Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk)

Uitsluitingscriteria voor module 2:

1. Voorafgaande ontvangst van een immuungemedieerde therapie, inclusief, maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-antilichamen en middelen gericht op CD73-, CD39- of adenosinereceptoren, met uitzondering van therapeutische antikankervaccins .
2. Bekende voorgeschiedenis van allergie of reactie op een bestanddeel van de formulering van oleclumab of voorgeschiedenis van anafylaxie op een behandeling met humaan gammaglobuline.
3. Geschiedenis van veneuze trombose in de afgelopen 3 maanden.