Une étude ouverte de phase II sur l'AZD4635 chez des patients atteints d'un cancer de la prostate

Critères d'inclusion pour tous les patients dans tous les modules :

1. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude
2. Le participant doit avoir ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
3. Les participants doivent avoir un cancer de la prostate avec confirmation histologique ou cytologique
4. Les participants doivent avoir déjà reçu et progressé sur la ou les thérapies standard
5. Les participants doivent être en mesure de fournir un échantillon de tissu tumoral d'archives. Si des tissus tumoraux d'archives ne sont pas disponibles, des tissus provenant d'une biopsie tumorale fraîche sont nécessaires.
6. Tous les participants devront disposer d'un site de maladie accessible en toute sécurité pour la biopsie (jumelé) lors de l'inscription, à moins qu'il n'y ait suffisamment d'échantillons appariés pour l'analyse. Les lésions accessibles sont définies comme celles qui sont biopsiables (au moment du dépistage) et susceptibles de répéter la biopsie (après 2 semaines de traitement par AZD4635), sauf contre-indication clinique. La fourniture de biopsies appariées sera étroitement surveillée pour s'assurer que le nombre souhaité de participants biopsiables sont inscrits et que les enquêteurs sont conscients de cette exigence à tout moment.
7. Les participants atteints d'une maladie mesurable doivent avoir au moins 1 lésion documentée sur une scintigraphie osseuse ou une tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM) qui peut être suivie pour la réponse et convient à des mesures répétées, ou les participants avec des lésions non mesurables la maladie doit avoir un PSA mesurable ≥ 1,0 ng/mL si l'augmentation confirmée est la seule indication de progression (à l'exclusion du carcinome à petites cellules) 8 Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sans détérioration clinique au cours des 2 semaines précédentes à la période de dépistage de 28 jours et susceptible de terminer au moins 12 semaines de traitement.

9. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale. dix. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines 11. Poids corporel ≥ 35 kg au moment de la sélection à partir du moment où ils signent l'ICF) et pendant 3 mois après la dernière dose d'AZD4635 pour prévenir la grossesse chez une partenaire féminine. Les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver leur sperme pendant 24 semaines après le traitement.

Critères d'inclusion pour les modules 1 et 2 :

1. Les participants doivent avoir un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec confirmation histologique ou cytologique. Le participant peut avoir une maladie métastatique uniquement osseuse.
2. Les participants doivent avoir subi une orchidectomie ou suivre un traitement agoniste ou antagoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) avec de la testostérone < 50 ng/dL et accepter de rester sous traitement agoniste ou antagoniste du LHRH pendant l'étude
3. Les participants doivent avoir déjà reçu et progressé sur ≥ 2 lignes de traitement systémique approuvé pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), y compris un agent hormonal de deuxième génération (par exemple, l'abiratérone, l'enzalutamide ou l'apalutamide)

4. Les participants doivent avoir des preuves de mCRPC qui ont progressé dans les 6 mois précédant le dépistage selon l'un des éléments suivants :

   1. Progression du PSA telle que définie par un minimum de 2 niveaux de PSA croissants avec un intervalle de ≥ 1 semaine entre chaque évaluation, où la valeur de PSA lors du dépistage doit être ≥ 1,0 ng/mL.
   2. Progression radiographique de la maladie dans les tissus mous selon les critères RECIST version 1.1 avec ou sans progression du PSA.
   3. Progression radiographique de la maladie osseuse définie comme l'apparition de 2 ou plusieurs nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie osseuse avec ou sans progression du PSA.

Critères d'exclusion pour tous les participants dans tous les modules :

1. Antécédents ou présence d'une autre tumeur maligne invasive primaire à l'exception de : tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude et présentant un faible risque potentiel de récidive ; cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo maligna correctement traité sans signe de maladie ; carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie ; carcinome primitif localisé non invasif sous surveillance
2. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou antécédents de résection importante de l'intestin grêle qui empêcheraient une absorption adéquate de l'AZD4635.
3. Métastases cérébrales non traitées auparavant. Les participants qui ont reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale pour des métastases cérébrales sont éligibles si le traitement a été terminé au moins 21 jours auparavant et qu'il n'y a aucune preuve de progression de la maladie du système nerveux central (SNC) ou de symptômes neurologiques légers.
4. À l'exception de l'alopécie, de la lymphopénie et de l'hypothyroïdie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure aux critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE v5.0) de grade 1 au moment du début du traitement à l'étude
5. Participants ayant déjà présenté des réactions à médiation immunitaire de grade ≥ 3, graves ou mettant la vie en danger à la suite d'antécédents anti-PD-1, anti-PD-L1 ou d'autres traitements immuno-oncologiques.
6. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique transitoire ou d'accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois
7. Les participants doivent avoir une pression artérielle normotendue ou bien contrôlée (<150/90), avec ou sans traitement antihypertenseur en cours. S'il y a un diagnostic ou des antécédents d'hypertension, le participant doit avoir une pression artérielle adéquatement contrôlée sur les médicaments antihypertenseurs, comme en témoignent 2 mesures de la pression artérielle prises en milieu clinique par un professionnel de la santé dans la semaine précédant l'inscription. Les patients prenant un médicament contre l'hypertension doivent être disposés et capables de mesurer et d'enregistrer des lectures de tension artérielle deux fois par jour pendant au moins 3 semaines.
8. À en juger par l'enquêteur ou le moniteur médical, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris les diathèses hémorragiques actives, ou d'infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale ), le virus de l'hépatite B [résultat connu d'antigène de surface du VHB (AgHBs)], l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs) ou l'hépatite A active. Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et absence de HBsAg) sont éligibles. Les participants positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
9. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [p. néphrite ou néphropathie auto-immune, etc.) au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : a) vitiligo ou alopécie, b) hypothyroïdie (par exemple, suite à la maladie de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif, c) psoriasis ou eczéma ne nécessitant pas de traitement systémique pour le contrôle de la maladie, d) maladie cœliaque contrôlée par le régime alimentaire seul .
10. Traitement antérieur/concomitant avec AZD4635 ou tout autre antagoniste A2AR.
11. Utilisation continue de corticostéroïdes, à des doses supérieures à la thérapie de remplacement physiologique. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : a) utilisation d'orticostéroïdes intranasaux, inhalés, topiques, injections locales de stéroïdes (par ex. injections intra-articulaires), b) des stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. une prémédication par scanner) sont autorisées, c) des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques inférieures à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
12. Les intervalles suivants entre la fin du traitement précédent et la première dose du médicament à l'étude doivent être respectés : a) traitement anticancéreux : ≥ 21 jours ou 5 demi-vies (la plus courte étant retenue) de la première dose du médicament à l'étude. Au moins 7 jours doivent s'être écoulés entre la dernière dose de cet agent et la première dose du médicament à l'étude. (Exception : une thérapie de privation d'androgènes est nécessaire pour maintenir les niveaux de castration de testostérone (˂50 ng/dL), b) l'utilisation concomitante d'hormones pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'insuline pour le diabète et l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.
13. Chirurgie majeure (telle que définie par le moniteur médical, à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
14. Interventions chirurgicales mineures (telles que définies par le moniteur médical) dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
15. Le participant reçoit des médicaments ou d'autres produits connus pour être la protéine sensible de résistance au cancer du sein (BCRP) ou le polypeptide transporteur d'anions organiques 1 (OATP1B1), OATP1B3, le transporteur anionique organique 1 (OAT1), le transporteur de cations organiques 1 (OCT1), OCT2, multidrug et substrats de la protéine d'extrusion de toxine 1 (MATE1) et de la glycoprotéine P (P-gp) ou inhibiteurs/inducteurs puissants ou modérés du CYP1A2, qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant le jour 1 de l'administration et suspendus tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose de AZD4635.
16. Médicaments concomitants avec un autre antagoniste A1R qui augmenterait le risque de convulsions (par exemple, théophylline, aminophylline).
17. Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
18. Traitement en cours avec Coumadin
19. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
20. Les préparations / médicaments à base de plantes ne sont pas autorisés tout au long de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le ginkgo biloba, la déhydroépiandrostérone, le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les participants doivent cesser d'utiliser ces médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose d'AZD4635. Des exceptions peuvent être convenues, mais les circonstances doivent être examinées au préalable par le Moniteur médical.
21. Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
22. Inscription à un autre essai clinique thérapeutique. (Exception : les participants sont autorisés à participer à des études d'imagerie expérimentale ou non interventionnelles.)
23. Antécédents d'hypersensibilité à l'AZD4635 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD4635.

24. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) > 470 msec obtenu à partir de 3 ECG
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie des ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
    • Tout médicament concomitant avec un allongement connu de l'intervalle QT. Les participants recevant un ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT peuvent être discutés avec le moniteur médical ou le sponsor pour approbation de l'étude.
    • Fraction d'éjection <55 % ou la limite inférieure de la normale de la norme institutionnelle

25. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

    • Nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 10⁹/L
    • Numération plaquettaire <100 x 10⁹/L
    • Hémoglobine <9,0 g/dL
    • Alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
    • Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
    • Bilirubine totale (TBL) > 1,5 fois la LSN
    • Créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN.
26. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique au personnel d'AstraZeneca et à ses représentants et/ou au personnel sur le site de l'étude).
27. Jugement de l'investigateur ou du moniteur médical selon lequel le participant ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
28. Participation à une autre étude interventionnelle clinique ou si le participant a déjà reçu au moins une dose de médicament à l'étude dans la présente étude

Critères d'exclusion pour le module 1 :

1. Exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-PD-L2, à l'exclusion des vaccins thérapeutiques anticancéreux.
2. Antécédents d'immunodéficience primaire active.
3. Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale)

Critères d'exclusion pour le module 2 :

1. Réception préalable de tout traitement à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres anticorps et agents anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 ciblant les récepteurs CD73, CD39 ou adénosine, à l'exclusion des vaccins thérapeutiques anticancéreux .
2. Antécédents connus d'allergie ou de réaction à l'un des composants de la formulation d'oléclumab ou antécédents d'anaphylaxie à tout traitement par gammaglobuline humaine.
3. Antécédents de thrombose veineuse au cours des 3 derniers mois.